Dagoeneko, entzuna dugu Islandiako populazioaren genoman (323.002 biztanle) azterketak egiten ari direla baina, aurten bertako ikertzaileek 2.636 islandiarren genoma osorik sekuentziatu ondoren, aurkituriko aldaera gainerako populazioari egotzi dizkiote genotipaturiko 104.000 biztanleen eta Islandiako populazioen pedigrien bidez (Gudbjartsson et al 2015). Lan honek gaurdaino eginiko gizakiaren genomaren deskripzio zehatzena burutu du eta aurkituriko ezaugarri edo gene-aldaketek informazio interesgarria dakarte.
Alde batetik, hainbat gaixotasunen oinarrizko mekanismoak argitzeko gako izan daitezke edo eta bestalde, medikuntzarako translazional izan daitezkeen aukerak erraztu dezakete. Hona hemen bi eredu hauek:
a) Alzheimerraren gaixotasunaren aurka babesle den APP proteinaren aldaketa batek (rs63750847[A] proteinak), eredu edo hipotesi plazaratu du eta bertan, proposatu du APP proteinaren β murrizte-gunean proteolisia gutxitzeko tratamenduak onuragarri izan daitezkeela neurodegenerazio eta gaixotasunaren progresiorako.
b) Minbizia sor dezaketen mutazio jakin batzuen detekzioek populazio orokorrean oinarrituriko prebentzio screening-ak egitea gomenda dezakete.
Hala ere, esan beharra dago gaur egun oraindik ez dagoela erabat argi kasu askotan topaturiko aldaketa genetikoak zein eragin duen. Zenbait aldaerek proteinaren egituran aldaketak sortzeaz gain, bestelako eraginak ere sor ditzakete, hau da, aldaketa hauek beste transkripzio-faktoreak edo mikroRNAk lotzen diren guneetan gerta daitezke genearen adierazpenean (aktibatuz edo itzaliz). Ondorioz, ekoizturiko kopuruari ere eragiten diote .
Une hau garrantzitsua da medikuntza genetikoaren historiarako, NGS (Next-generation sequencing) izendaturiko teknologien bidez, gai baikara gaixotasun batean garrantzitsuak diren gene guztiak batera, exoma osoa edo genoma osoa sekuentziatzeko.
Dena dela, gaixoen genoma-datuak mundu osoan zehar modu estandarizatu batean edukitzea oso baliagarria litzateke aldaketa genetikoen patogenotasuna eta gaixotasunen suszeptibilitatea hobeto ulertu ahal izateko. Datu hauek mundu mailan partekatzea, ezinbestekoa da genotipo korrelazioa ulertzeko (Veltman et al 2015).
Izan ere, diagnostiko genetikoa azkarra izatea oso garrantzitsua da, batez ere minbizi mota jakin batzuen tratamendua finkatzeko, hondar-gaixotasuna detektatzeko edo eta jaioberrien zainketa intentsiboetako unitatetarako (Saunders et al 2012). Minbiziaren kasuan alegia, gero eta ebidentzia gehiago daude zeintzuetan terapia indibidualak bideratzeko beharrezkoa den ezaugarri genetikoak ezagutzea medikazio eraginkorrenak erabili ahal izateko.
Horren guztiaren ezagupenerako, farmakogenomika oso baliagarria da. Farmakogenomikak aztertzen du zein diren proteinen jarduera edo adierazpen ezohikoekin harremanetan dauden polimorfismoak, medikamentuen metabolismoan, garraioan edo jarduera farmakologikoetan gertatzen direnak.
Jakina da era berean oso zorrotzak direla medikamentu bat onartua izan dadin bete behar diren ziurtasun eta eraginkortasun-baldintzak (Nelson et al 2015). Kasu gehienetan medikamentu bat emanda, lortzen da lortu nahi den efektu terapeutikoa. Hala ere, farmakoaren eraginkortasun ertaina %50ean dago, eta %25-%75 kasutan (gaixotasunaren arabera) efektua ez da lortzen, horrela porrot terapeutikoa gertatzen delarik (Spear et al 2001).
Hori baino larriagoa da ordea, desio ez diren efektuen agerpena. Horrela, eragin ditzakete hepatotoxikotasuna, nefrotoxikotasuna edo kardiotoxikotasuna, herrialde garatuen ospitalizazioen %3ren erantzule diren.
Gaur egun, farmako baten dosia, zehatz doitzen da gaixoaren pisu, adin eta giltzurrun eta gibel funtzioen arabera. Hala ere, parametro hauetarako balio berdinak dituzten bi gizakiek pertsonek, medikamentu hauek metabolizatzen dituzten proteinak kodetzen dituzten geneetan desberdintasunak erakuts ditzakete. Honela farmakoari erantzun desberdina emango diote.
Gainera, tratamendu asko entsegu-errore bidezko estrategia erabiliz aplikatzen dira. Lehenengoz indarrean dagoen medikamentuak ez badu nahi den eragina sortzen, beste batzuk erabiliko dira banan-banan, asmatu arte. Honek denbora-galera garrantzitsua dakar eta zenbait kasutan, gaixotasun, psikiatrikoetan adibidez, hori oso garrantzitsua izan daiteke tratamendu egokia ez edukitzeak ondorio larriak ekar baititzake. Eredu bezala, eskizofrenian antipsikotikoekin trataturiko gaixoen %10-20ak ez dio medikamentuari erantzuten eta erantzuten dutenetatik batzuek, eten egiten dute tratamendua, eragin desiragaitzak direla eta.
Horren erantzule dira, besteak beste, zenbait farmako degradatzeaz arduratzen diren entzima batzuk. Entzima hauen aktibitate maila, gizabanako desberdinetan ere desberdina izan daiteke, beraiek kodetzen dituzten geneen aldakortasuna dela eta. Beraz, farmakogenomikak emango digun informazioaren bidez, jakingo dugu gizaki bakoitzaren entzima horien aktibitate maila nolakoa den. Horrela, beraien aktibitate mailaren arabera, hurrengo sailkapena egin dezakegu:
- Metabolizatzaile geldoak: Bi aleloak, ezaktibo izanik, ez dira gai medikamentua ongi degradatzeko. Honela administraturiko dosia gehiegizkoa izan daiteke, beraientzat toxiko izatera irits daitekeelarik.
- Metabolizatzaile ertainak: Alelo bat ez- ezaktiboa da eta besteak entzima-aktibitate murritza du; beraz, bere aktibitate maila nahiko baxua izango da.
- Metabolizatzaile eraginkorrak: Gutxienez erabat funtzionala den alelo bat dutenak.
- Metabolizatzaile ultra-azkarrak: Gehiegizko aktibitate entzimatikoa agertzen dute, genearen bikoizketa dela eta, aleloen kopia gehiago dituztelako. Hauek medikamentua azkarregi degradatuko dute, beharrezkoa den eragina egitea lortu aurretik.
Esandakoaren arabera, informazio hau ezinbestekoa izan daiteke, gaixo bati tratamendua ipintzean desiragaitzak diren eraginak ekidin ahal izateko. Alegia, gaur egun 100 farmako baina gehiagorentzat gomendagarria litzateke gene-azterketa egitea.
Genomaren aldakortasunak ezagutzearen garrantzia azpimarratzeko unean, badago beste adibide bat, oso hedaturik dauden estatinen erabilpena alegia. Egungo medikuntzan, osasun-sailean lorturiko arrakasta handienetariko bat izan da kolesterola murrizteko erabilitako medikamentu hauen eraginkortasuna.
Zehazki, esan beharrekoa da, Simvastatina kolesterolaren jaitsierarako gehien preskribaturiko farmakoa dela eta beraz, bere degradazioa eragiten duen genean (SLCO1B1) polimorfismo jakin bat edukitzeak (rs4149056: c.521T>C, p.V174A) metabolizatzaile geldoa izatea dakar. Ondorioz, toxikotasun muskularra agertzen da eta gaixoak miopatia pairatzeko arrisku handia altua izango du.
Hau guztia kontutan hartuz, gaixoaren ongizatea da garrantzitsuena, baina ondorio ekonomikoak ere kontutan hartzekoak dira. Osasun-gastua gure herrian BPGaren (barne produktu gordinaren) ehuneko garrantzitsu bat da, eta beraz terapia berrien finantziazio edo diagnostikoak zehatza edukitzearen garrantzia. Hori argi ikus daiteke eredu hauetan, genomaren aldakortasuna ezaguna izateak dirua aurreztea ahalbidetu baitezake. Izan ere, ospitalizatze-denborak laburtu edo ekidin daitezke horrela
Bestalde ordea, esan beharrekoa da halaber zenbait kasuetan zenbait informazio genetiko eskuragarri edukitzeak arazo etikoak ekar ditzakeela. Horrelako eredu adierazgarrienetariko bat da Hungtingtonen kasua. Autosomiko gainartzailea den gaixotasun neurodegeneratibo progresiboa da eta mugimendu koreikoak eta dementzia progresiboki eta larriki handituz doaz eta lehen sintomak agertu eta bataz besteko 17 urte ondoren heriotzara darama gaixoa. Gainera, triplete baten (3 nukleotidoren) hedapenaren ondorioz gertatzen den gaixotasuna izaki, ezegonkortasun genetikoa azaltzen da eta halaber, aurreratze fenomenoa, hau da, hurrengo belaunaldiko gaixoak sintomak goizago izan ditzake. Gaixotasun hau sortzen duen mutazioaren eramailea dela jakiteak oso zama psikologiko latza dakarkio gaixoari.
Psikologo eta profesionalen laguntzarekin prestaketa prozesu bat egin ondoren, informazio hori jasan ahal izateko prest dauden gaixoek soilik izan beharko lukete informazio hori eskuragarri. Kasu honetan beraz, informazioa ongi babesturik egon beharko litzateke gaixoaren onurarako.
Hau guztia dela eta, onuragarria da aldaketa genetikoen berri izatea, baina informazioa ezaguna izatearen abantailak garbi egon arren, neurriak hartu behar dira gizabanakoaren duintasuna eta segurtasuna mantentzeko. Horretarako benetan beharrezkoa litzateke genetistok, DNAren inguruan mediku, gaixo eta gizartea ondo heztea eta informatzea, osasunerako hain garrantzitsua den arloan laguntza emateko, eta nahi ez diren kalteak saihesteko.
Dena dela, pentsa dezakegu ondo kodetuz gero baliagarria izan daitekeela informazio hau. Nahitaezkoa litzateke informazio hori profesionalen esku egotea. Egun, informazio klinikoa konfidentziala da eta hala izan beharko luke informazio genetiko honek ere, ez luke bestelako arriskurik sortu beharko.
Islandian eginikoaren moduan guztiok gure genoma aztertua edukitzea baliagarri izan daiteke. Egia da Islandian eginiko lanak muga bat duela: erabat anonimoa da eta ikertzaileek ez diete aurkituriko mutazioen berri emango parte hartzaileei. Horrela adostu zuten ikertzaileek bertako gobernuarekin. Lan horretan garrantzitsuak diren datu-pronostikoak aurkitu badira ere, minbizia izateko probabilitateak handitzen dituen mutazioak alegia, prebentzio-kanpainak egiteko beharra argi utzi dute oro har gizartean onura besterik sor ez dezan.
Egileaz: Amets Sáenz Peña Biodonostia Osasun Ikerketa Institutuko ikertzailea da eta egun, Gaixotasun Neuromuskularren Taldean dihardu lanean.