Genetikaren ibilbidea (VIII): Gaixotasunen genetika

Koldo Garcia

Genetikaren historia jorratu dugun ataletan esanda daukagu hainbat ikertzailek jaso dutela Nobel Saria, batez ere Medikuntza eta Fisiologia Saria. Izan ere, genetika da arlorik sarituena Medikuntza eta Fisiologia Nobel Sarietan, 2015 urtera arte 48 saritu baitira. Artikuluaren bukaerako taulan ikus zein diren saridunak. Hortaz, ukaezina da genetikak gure osasunaren ulermenean egin duen ekarpen handia.
1. irudia: Pedigri bat. Jerome Walkerren lana, CC BY 2.5. Wikimediaren bidez.
1. irudia: Pedigri bat. (Argazkia: Jerome Walkerren, CC BY 2.5. lizentziapean. Wikimediaren bidez.)

Mendelen legeak berraurkitu zirenean, ikertzaileak ohartu ziren hainbat gaixotasunek lege horiek betetzen zituztela. Lehena Archibald Garrod ingelesa izan zen. Berak ikusi zuen 1902an alkaptonuria izeneko gaixotasun metabolikoak Mendelen legeak betetzen zituela, eta beraz, argituta geratu zen ordura arte mota horretako gaixotasunetan zegoen misterioa. Hurbilketa bera erabilita, antzerako ondorioetara heldu zen beste hiru gaixotasun metabolikoetan (zistinuria, pentosuria eta albinismoa).

Mendelen legeak betetzen zituzten gaixotasunak hobeto aztertzeko pedigri deitutako zuhaitz genealogiko bereziak erabiltzen hasi ziren. Gizakien arteko harremanak irudikatzeaz ziren diagrama hauetan eta, horretaz gain, adierazten zen beraien sexua zein zen eta gaixotasuna izan ote zuten (1. irudia). Horrela, pedigrietatik erauz zitekeen informazioan oinarrituta, ondoriozta zitekeen gaixotasun jakin bat kromosoma autosomikoei ala sexualei lotuta zegoen eta dominantea ala errezesiboa zen. Modu honetara ikertutako lehenengo gaixotasunen artean Huntingtonen gaixotasuna aurkitzen da. Gaixotasun honen lehen pedigria William Bateson ingelesak egin zuen. Izan ere, genetika hitza asmatu zuen ikertzaile honek, gaixotasun hori autosomiko dominantea zela aurkitu zuen.

2. irudia: irudia: Down sindromearen kariotipoa. U.S. Department of Energy Human Genome Program, Domeinu publikoan. Wikimediaren bidez.
2. irudia: Down sindromearen kariotipoa. (Argazkia: U.S. Department of Energy Human Genome Program, Domeinu publikoa. Wikimediaren bidez.)

Kromosomak aztertzeko aukera sortu ostean eta 1956.ean gizakion kromosoma kopurua zehaztuta, hainbat sindrome eta gaixotasunekin lotu ziren kromosomen egituran gertatzen diren aldaketak. 1959. urtean Down sindromea 21. kromosomaren kopia gehigarri batekin lotu zen (2. irudia). Era berean, urte horretan lotu ziren X kromosoma baten falta eta Turner sindromea, bai eta X kromosoma gehigarri bat eta Klinefelter sindromea.

Kromosomen egituraren aldaketen ondorioz sortzen diren sindromeez gain, gaixotasun mendeliar bat zein kromosomari lotuta zegoen ebazten hasi ziren ikertzaileak. Lehenengoz, bakarrik X kromosomarekin lotutako gaixotasun mendeliarrak aztertu ziren eta hainbat genek kromosoma horrekin harremana zutela ikusi. Kromosoma autosomikoei lotutako lehen ezaugarri mendeliarra Roger P. Donahue estatubatuarrak ebatzi zuen 1968an. Bere odoletik erauzitako kromosometan lanean zegoela, ikusi zuen bere 1. kromosomako eskualde batean zerbait arraroa zegoela. Bere senideen kromosomak ere aztertzen hasi zen eta pedigriak osatu zituen odol-sistemekin lotutako hainbat ezaugarriekin. Bi informazio horiek elkartuta 1. kromosomako eskualde hori Duffy odol sistemarekin lotuta zegoela ondorioztatu zuen.

Zitogenetikako tekniken garapenari esker, kromosomen egituren aldaketak zehatzago ebazten hasi ziren eta horrela, lortu zuten kromosometan gertatzen diren delezio, insertzio eta translokazioak ikustea; modu honetara, 1973an aurkitu zen leuzemian gertatzen den kromosoma-antolaketa aberrantea. Gainera, teknika hauek ahalbidetu zuten ere geneak kromosomen eskualde jakin batzuei egoztea ere, eta horrela gero eta gaixotasun gehiago kromosoma bati egotzi ziren hurrengo urteetan.

Behin DNAren egitura ebatzita eta DNA sekuentziatzeko teknikak garatuta, gaixotasun mendeliarren eragile diren geneen sekuentziak lortu ziren. Lehen biak izan ziren gaixotasun granulomatosoa eragiten duen CYBB genea (1986an) eta Duchenne distrofia muskularra eragiten duen DMD genea (1987an). Teknika hauei esker ahalbidetu zen gene hauen eta beste askoren ezaugarriak ezagutzea (besteak beste luzera, exon eta intron kopurua edota RNA mezularia ezagutzea) eta gaixotasuna sortzen zuen mutazioa identifikatzea.

Bestalde, RFLPak (ingelesez restriction fragment length polymorphisms, murrizte-zatien luzera-polimorfismoak) murrizte-entzimen bidez aztertu ziren “asoziazio analisia” izenenez ezagutzen den test estatistikoa erabilita. Gaixoetan eta osasuntsuetan zenbat aldiz agertzen den konparatzen da eta gaixoetan gehiago agertzen bada, gaixotasunarekin lotura duela ondorioztatzen da. Beste markatzaile genetiko batzuk ere aztertu ziren modu horretara, PCRaren garapenari esker: mikrosateliteak, minisateliteak, txertatze/delezio polimorfismoak eta SNPak (ingelesez single nucleotidepolymorphisms, nukleotido bakarreko polimorfismoak).

gaixotasunen genetika3
3. irudia: Genoma osoko asoziazio analisia. Puntu bakoitza SNP bat da eta gero eta gorago egon, lotura sendoagoa da gaixotasunarekin. (Argazkia: M. Kamran Ikram et al – Ikram MK et al (2010), CC BY 2.5 lizentziapean. Wikimediaren bidez.)

Genomikaren eta genomika osteko garaiak, irauli egin zuen gaixotasun genetikoen ikerketa. Gizaki batengan, izan osasuntsu, izan gaixo, material genetiko osoa aztertu ahal izateak erraztu egin zuen gaixotasunekin lotura duten osagai genetikoak aurkitzea. Batez ere Mendelen legeak betetzen ez dituzten gaixotasunetan, gaixotasun genetiko konplexu direlakoetan, eta gene eragilea identifikatuta ez duten gaixotasun mendeliarretan. Adinarekin lotutako degenerazio makularrarena izan zen genoma osoko lehen ikerketa. 2005. urtean 96 gaixoren eta 50 osasuntsuren 116204 SNP aztertu ziren eta horietako bik gaixotasunarekin harremana zutela ondorioztatu zuten. Ordutik halako ehunaka ikerketa egin dira eta 17000 SNP inguruk gaixotasun edo ezaugarri konplexu batekin duten harremana ezarri da. 2009. urtean egin zen lehen aldiz gaixotasun mendeliar baten exoma (geneen eskualde kodetzaile) osoko sekuentziazio arrakastatsua. Miller sindromea zuten 4 pazienteren exoma sekuentziatu zen eta lauetan DHODH genean mutazio bat aurkitu zuten. 2010. urtean lehen aldiz genoma osoko sekuentziazioa erabili zen gaixotasun baten oinarri genetikoa aztertzeko. Charcot-Marie-Tooth neuropatia zuen paziente baten genoma osoa sekuentziatu zen eta horrela, hainbat mutazio aurkitu zituzten. Gaur arte horrelako ehunaka azterketa egin dira, bai gaixotasun mendeliarretan, bai gaixotasun konplexuetan.

Etorkizun hurbilean badirudi jauzi egingo dugula gaixotasunen jatorri genetikoa aurkitzetik gaixotasun horiek sendatzera. Iraganean saiakerak egin ziren ondo funtzionatzen ez duten geneak konpontzeko. “Terapia genetiko” izenez ezagutzen dira terapia hauek adibidez, immunoeskasia mota bat modu horretara sendatzen saiatu ziren. 1990. urtean hasi ziren gaixo hauetan terapia genetikoa erabiltzen, ondo funtzionatzen zuen gene bat gaixoen material genetikoan sartuta. Arrakastatsua zela zirudien, beraien immunitate-sistema sendatu egiten zen baitzen, eta bizitza normala egin baitzezaketen pazienteek. Hala ere, sendabidea ez zen iraunkorra eta txertoak hartzen jarraitu behar zuten. 2000. urtean eraginkorragoa zen terapia genetikoa probatzen hasi ziren, baina bertan behera utzi behar izan zituzten saioak, hainbat gaixotan leuzemia sortzen baitzuen terapiak. Teknika hobetzen joan dira eta badirudi arazo hori ekiditeko gai izango garela, behintzat gaixotasun honen mota batzuetan. Ez dira ahaztu behar CRISPR edo Zinc-behatzak bezalako teknikek sor ditzaketen arazo etikoak, baina edonola ere, badirudi aukera egongo dela geneak modu espezifikoan eta eraginkorrean aldatzeko.

1. Taula: Genetikaren arloan Medikuntza eta Fisiologiako Nobel Saridunak

ZientzialariaUrteaAurkikuntza
Thomas Hunt Morgan1933Kromosomek herentzian duten funtzioa
Hermann Joseph Muller1946X-izpien X izpien bidezko mutazioak
George Wells Beadle1958Geneen jarduera
Edward Lawrie Tatum1958
Joshua Lederberg1958Errekonbinazio genetikoa eta bakterioen material genetikoaren antolakuntza
Severo Ochoa1959RNA eta DNAren sintesi biologikoaren mekanismoak
Arthur Kornberg1959
Francis Harry Compton Crick1962DNAren egitura
James Dewey Watson1962
Maurice Hugh Frederick Wilkins1962
François Jacob1965Birusen sintesiaren kontrol genetikoa
André Lwoff1965
Jacques Monod1965
Robert W. Holley1968Kode genetikoa
Har Gobind Khorana1968
Marshall W. Nirenberg1968
Max Delbrück1969Birusen erreplikazio-mekanismoa eta egitura genetikoa
Alfred D. Hershey1969
Salvador E. Luria1969
David Baltimore1975Zelularen material genetikoaren eta tumore-birusen arteko elkarrekintza
Renato Dulbecco1975
Howard Martin Temin1975
Werner Arber1978Murrizte-entzimak
Daniel Nathans1978
Hamilton O. Smith1978
George D. Snell1980Immunitate-erreakzioak erregulatzen dituzten geneak
Barbara McClintock1983Osagai genetiko mugikorrak
Richard J. Roberts1993Intronak eta exonak
Phillip A. Sharp1993
Edward B. Lewis1995Enbrioiaren garapenaren kontrol genetikoa
Christiane Nüsslein-Volhard1995
Eric F. Wieschaus1995
Sydney Brenner2002Organoen garapenaren eta zelularen heriotza programatuaren erregulazio genetikoa
H. Robert Horvitz2002
John E. Sulston2002
Richard Axel2004Usaimen-hartzaileak eta usaimen-sistemaren antolakuntza
Linda B. Buck2004
Andrew Z. Fire2006Interferentziazko RNAren bidezko gene-isilaraztea
Craig C. Mello2006
Mario R. Capecchi2007Geneen aldaketak egitea saguen enbrioien zelula amak erabilita
Sir Martin J. Evans2007
Oliver Smithies2007
Elizabeth H. Blackburn2009Telomeroen bidezko kromosomen babesa
Carol W. Greider2009
Jack W. Szostak2009
Sir John B. Gurdon2012Zelula helduak pluripotente bilakatzeko berprogramazioa
Shinya Yamanaka2012
Randy W. Schekman2013Zelulako garraio-sistemaren erregulazioaren makinaria

 

Goiko zerrendan agertzen diren ikertzaileen, eta agertzen ez diren ikertzaile askoren, lanari esker, genetikaren bidez gaixotasunak hobeto ezagutzen ditugu eta gure osasun-baldintzak hobetu egin dira. Mende bat baino pixka bat zaharragoa den jakintza-arlo batentzat ez dago batere gaizki.

———————————————————————————-

Egileaz: Koldo Garcia (@koldotxu) UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko eta Biocruceseko ikertzailea da. Edonola gunean genetika eta genomika jorratzen ditu.

———————————————————————————-

2 iruzkin

Eman iritzia

Genetikak eman ez diguna | Edonola

[…] teknika azaltzerakoan zuhurtziaz jokatu nuen, ez bainuen nahi itxaropen faltsurik sortzerik. Zeren genetikak osasun baldintzen hobetzearen alde asko egin baitu oraindik supergizakiak ez bagara […]

Euskarari eta dibulgazioari egindako ekarpenak | Edonola

[…] 2016/04/12 Genetikaren ibilbidea (VIII): Gaixotasunen genetika […]

Eman iritzia

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>