2023. urtean, Dallaseko UT Southwestern Medical Center-eko ikertzaile talde batek ikusi zuenaren arabera, minbizi-zelulek mitokondrioak “lapurtzen” dizkiete tumore-barnean minbizi-zelulen aurka diharduten T linfozitoei.
Minbiziaren aurkako tratamendu berriak garatzea mundu mailako erronka bihurtu den honetan, etengabe jasotzen ditugu gaixotasun honen inguruan argitaratzen diren lanak. Azkenaldian, minbizi-zelula edo tumore-zelula ez ezik, asko garatu da bere inguruko zelulak eta egiturak ikertzen dituen jakintza arlo osoa; alegia mikroingurune tumorala izenez ere ezagutzen duguna. Tumore-zelula minbiziaren garapen-prozesuan aktore nagusia denez gero, lehentasun bilakatu da bere ingurunea nola doitzen eta manipulatzen duen ikertzea etorkizuneko botiken giltzarri izan litekeelakoan. Mikroingurune tumoralean, odol-hodiak sortzen dituzten zelulak (zelula endotelial deituak), fibroblastoak eta sistema immuneko hainbat zelula mota agertzen dira, besteak beste. Sistema immuneari dagokionez, mikroingurune tumoralaren azpi-atal bat bilakatu da immunoonkologia.
Jakina da tumoreak hainbat mekanismo garatzen dituela sistema immuneari iskin egiteko edo berau apaltzeko, eta defentsa barik gelditzen garela minbiziaren hazkuntzaren aurrean. Immunoonkologia izenez ezagutu dugun esparru zientifikoak mugarri garrantzitsua izan zuen 2018 urtean James P. Allison-ek eta Tasuku Honjo-k Medikuntza eta Fisiologia Nobel saria jaso zutenean. Ikertzaile hauek aurkitu eta deskribatu zituzten sistema immuneko zelulek minbiziari aurre egitean dituzten kontrol-puntuak (ingelesez check-point). Guztietan ezagunena PD-L1/PD1 ardatza da, non, PD-L1 proteina minbizi-zelulen mintzean adierazten den, eta PD1 proteina sistema immuneko T linfozitoen mintzean.
Gure gorputzean tumore bat sortzean, hantura-prozesu bat abiarazten da, eta, ondorioz, T linfozitoak tumore gunera hurbiltzen dira. Hor, tumore-zelulak aberrazioak dituzten zelula moduan ezagutzen dituzte eta zuzenean egiten diete eraso eta deuseztatu. Minbizi-zelulek duten PD-L1,T linfozitoen PD-1-era lotzean, sistema immuneko zelulak inaktibatu egiten dira eta ez dira gai tumorea erasotzeko, horrela, tumoreak jokoz kanpo uzten ditu T linfozitoak. Aurkikuntza honen ondoren PD-L1-en zein PD1-en aurkako antigorputzak sortu dira, botika moduan, sistema immunearen blokeoa saihesteko eta sistema immunea berpizteko.
Kontrol-puntuen inhibitzaileez gain, azkenaldian T linfozito eraldatuetan oinarritutako terapiak ere garatu dira. Linfozito eraldatuetan oinarritzen diren terapietan —CAR-T (ingeleseko Chimeric Antigen Receptor- T cell) moduan dira ezagun— minbizi-zeluletan bakarrik agertzen diren proteina puska (antigenoak) espezifikoak detektatzen dira, eta, T linfozitoak pazientearen gorputzetik atera ondoren, antigeno hauen aurka trebatzen dira, gero berriro gorputzean sartu eta minbizia ezagutu eta suntsitzeko.
Kontrol-puntuetan oinarritutako botikak zein linfozito eraldatuz sortutako terapiak arrakastatsuak izan dira kasu batzuetan, baina sarri porrot egin dute linfozitoak ahitzen direlako; hau da, T linfozitoak guztiz nekatzen dira eta duten funtzioa egiteko gaitasunik gabe gelditzen dira. Baina oraintsu jakin ditugun bi ikerketek aldatu egin lezakete geneukan jakintza immunoterapia mota bakoitzaren eraginkortasunaren eta linfozito ahituen inguruan.
2023. urtean, Dallaseko UT Southwestern Medical Center-eko ikertzaile talde batek ikusi zuenaren arabera, minbizi-zelulek mitokondrioak “lapurtzen” dizkiete tumore-barnean minbizi-zelulen aurka diharduten T linfozitoei. Hodi fin batzuen itxura duten nanohodi izeneko egitura fin batzuk eratuz, minbizi zelulek luzakinak igortzen dituzte inguru hurbilean dituzten T linfozitoetara eta haien mitokondrio funtzionalak xurgatzen dituzte. Minbizi-zelulek jasaten dituzten mutazioen artean, sarri agertzen dira mitokondrioekin erlazionatutakoak. Mutazio hauek minbiziaren progresioarekin eta minbizi-zelulak metabolikoki izaten dituen aldaketa onuragarriekin erlazionatu diren arren, kasu batzuetan, aipatu mutazioek mitokondrioak disfuntzionalak izatera bultzatzen dituzte eta kolokan jartzen dute minbizi-zelulen biziraupena. Transferentzia-mekanismo honi esker, minbizi-zelulek aukera dute mitokondrio akastunak ordezkatzeko.
Hasiera batean garraio mota hau norabide bakarrean gertatzen zela uste zen, baina bidirekzionala dela ikusi du hainbat ikertzaile japoniarrez eratutako lan talde handi batek. Pazienteen minbizi mota desberdinak ikertuz, ikusi dute minbizi-zelula batzuk gai direla haien mitokondrio akastunak T linfozitoei igortzeko linfozitoen osasuntsuak “lapurtzen” dituzten bitartean. Transferentzia hau nanohodien bidez eta besikula txikiak igorriz egiten da. Horrela, T linfozitoek beren mitokondrio osasuntsuak galtzen dituzte, eta, horren ordez, minbizi-zelulen mitokondrio akastunen jabe bihurtzen dira eta zelula hauek funtzionaltasuna galtzen dute mitokondrioa delako zelulak duen energia lortzeko iturri garrantzitsuena eta metabolismoa bideratzeko organulu nagusia.
Lan hauei esker, gehiago sakondu dezakegu linfozitoen ahitze-prozesuaren inguruan, eta gaur egun dauden terapiei gehitu egin diezazkiekegu linfozitoen eta minbizi-zelulen arteko transferentzia-prozesuak oztopatuko lituzketen tratamendu berriak.
Erreferentzia bibliografikoak:
- Cárdenas-Oyarzo, Areli M.; Immune checkpoint inhibitors. A breakthrough in cancer therapy. Rev Med Chil, 150, 1, 93-99. DOI: 10.4067/S0034-98872022000100093
- Ikeda, Hideki; et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature, 638, 225-236. DOI: 10.1038/s41586-024-08439-0
- Wang, Sheng-Fan; Tseng, Ling-ming; Lee, Hsin-Chen (2023). Role of mitochondrial alterations in human cancer progression and cancer immunity. Journal of Biomedical Science, 30, 61. DOI: 10.1186/s12929-023-00956-w
- Zhang, Hongyi; et al. (2023). Systematic investigation of mitochondrial transfer between cancer cells and T cells at single-cell resolution. Cancer Cell, 9, 41, 1788-1802. DOI: 10.1016/j.ccell.2023.09.003
Egileaz:
Iker Badiola Etxaburu (@ikerbadiola.bsky.social) UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko irakaslea eta UPV/EHUko Kultura Zientifikoko Katedrako zuzendaria da.