AEA genetiko ohikoena eragiten duen molekula baten aurrean tranpa gisa funtzionatzen duen mekanismoa aurkitu du zientzialari talde batek.
Garuneko neuronei eta bizkarrezur muinari eragiten dion neuroendekapenezko gaitza da AEA Alboko Esklerosi Amiotrofikoa. Gaixotasunaren ondorioz, muskuluen kontrola galtzen da. Tamalez, momentuz sendabiderik ez duen gaitz larria da, baina horri aurre egiteko bideen bila ari dira mundu osoko ikerketa zentroak.
Norabide horretan, Alboko Esklerosi Amiotrofikoan —gurean, ELA gisa ere ezaguna, gaztelaniazko siglen arabera— heriotza neuronala murrizteko estrategia berria garatu du nazioarteko ikertzaile talde batek. Science Advances aldizkarian argitaratutako zientzia-artikuluan aurkeztutako emaitzek erakutsi dute RNA sekuentzia zehatzak zeluletan sartuta, gaitzak jotako neuronen heriotza gutxitzen dela. Organismo-eredu batean —ozpin-eulietan— ez ezik, giza-ehunetik eratorritako neuronetan ere frogatu dute mekanismoa.
Ikerketa hori aurkeztu duten zientzialariek azaldu dutenez, C9orf72 genearen mutazioa da gaitzaren abiapuntu ohikoenetakoa; Espainian familia bidez jasotako AEAren %33 inguru, eta noizbehinkako AEAren %5 inguru horretan abiatzen dira, EHUk zabaldutako prentsa-ohar baten arabera.
Zehazki, polyGR izeneko dipeptidoak dira horren guztiaren abiarazleak. Karga positibo asko duten peptido horiek sortzen direnean, toxiko bilakatzen dira neurona motorretan. Hortaz, zientzialariek horietan jarri dute arreta, eta tranpa baten modura funtzionatzen duen amarru bat asmatu dute. Gaitza sortzen den bitartean dipeptidoak erakartzen dituen RNAren sekuentzia imitatu dute, dipeptido tokikoak bertan txertatu daitezen.
CFM Materialen Fisika Zentroko (CSIC-UPV/EHU) kimikari Ivan Sassellik parte hartu du ikerketan. Besteak beste, Bartzelonako Unibertsitatearekin batera gauzatutako lanean, peptidoen alorrean egin du Sassellik ekarpena. Izan ere, normalean molekula horiekin egiten du lan, eta, batez ere interesatuta dago peptidoek sortzen dituzten egituretan. “Azterketa horietatik hartutako irakaspenak normalean materialen garapenera bideratzen ditut”, argitu du kimikariak. Baina oraingo ikerketan, osasunaren alorrera bideratu du bildutako ezagutza. “Peptido hauei tratamendu kimiko bat egin diegu. Horiek sintetizatu, ikertu eta ezaugarritu ditugu, beren egitura zergatik den desberdina ulertu nahian”, zehaztu du Sassellik.
Hitz errazetan laburbildu du arazoa nola sortzen den. Dioenez, gaitza eragiten duen mutazioak peptido mota horiek sortzen ditu. “Akats baten ondorioz, proteina egokia egin beharrean, sekuentzia jakin bateko kate oso luzeak gehitzen dituzte”. Proteinak sortzeko garaian, aminoazidoen alfabetoan behar diren hurrenkera sortu beharrean, zenbait errepikapen egiten dituzte —hortik datorkie, hain justu, polyGR izena—. Beraz, peptido horiek toxiko bihurtzen dira gorputzarentzat.
Erribosometan hau gertatzen zela ezagutzen zen. “Bertan sortzen dira proteinak. Bada, ezagutzen zen sekuentzia tokikoak sortzen direnean, zelulek proteinak sortzeko duten ahalmena galtzen dutela gaitzean, eta ondorioz, zelulak hiltzen direla”.
Alabaina, orain arte ez zen ezagutzen hori zergatik gertatzen zen. “Aurreko zenbait ikerketek horretarako mekanismo batzuk proposatu dituzte, baina ez dituzte egiaztatu. Guk hori garatu eta frogatu nahi izan dugu. Simulazioez eta esperimentu biologikoez baliatu gara horretarako”, azaldu du adituak.
Hori azaltzeko, zientzialarien artean bi hipotesi zeuden. Batek zioen elkarrekintza gehiena proteina batzuekin gertatzen zela. Beste hipotesi batek RNArekin gertatzen zela proposatzen zuen. “Orain, gure ikerketa eta esperimentuekin ikusi dugu sekuentzia batzuen toxikotasuna RNAri lotuta dagoela. Konturatu gara karga positibo handia duten zenbait sekuentzietan oso modu indartsuan ematen dela hau, RNAk oso karga negatiboa handia duelako”.
Behin pista hauek eskuratuta, ikerketaren bigarren zatian saiatu izan dira nolabaiteko blokeo bat egiten: RNA modu artifizialean sartu dute zeluletan, tokikotasuna eragiten duten peptidoak RNA berri horretara bideratu nahian. Horrela, proteinen sintesia modu normalean gerta dadin lortu nahi dute.
Hau ezagututa, burura datorren ondorengo galdera da, noski, ea aurkitutako zirrikitu hau sendabide bat lortzeko baliagarria izan daitekeen. Ohi bezala, beharrezkoa den zuhurtziaz mintzo izan da zientzialaria etorkizunean etor daitezkeen aukerei begira. “Halakoetan, sendabidean baino, terapian pentsatu behar dugu”, zehaztu du. Baina, modu berean, sinetsita dago aukera honek “bide berriak” irekiko dituela. “Alboko Esklerosi Amiotrofikoa nola ematen den baldin ez badakizu, oso mugatuta egongo zara irtenbideak bilatzerakoan”, esan du kimikariak. “Baina, toxikotasunak nola funtzionatzen duen ulertuta, baduzu bederen blokeatu dezakezun zerbait. Gure ikerketan erakutsi dugu bide hori blokeatuta, zelulen osasuna hobetzen dela. Orain ikusi beharko da zein den modurik eraginkorra hori egiteko, eta horrek, noski, denbora eramango du”.
Erreferentzia bibliografikoa:
Ortega, J. et al. (2023). CLIP-Seq analysis enables the design of protective ribosomal RNA bait oligonucleotides against C9ORF72 ALS/FTD poly-GR pathophysiology. Science Advances, 9. DOI: 10.1126/sciadv.adf7997
Egileaz:
Juanma Gallego (@juanmagallego) zientzia kazetaria da.