Covid-19 eta ACE2 proteina: Eta sarraila bera balitz sendabidearen giltza?

COVID19 · Dibulgazioa · Kolaborazioak

Pandemiak XXI. mendeko mehatxu nagusien artean kokatuta daudela askotan irakurri eta entzun dugun arren, onartu beharrekoa da hiritar gehienok, osasun munduan lan egiten dugunok barne, ez genuela espero neurri honetako osasun-krisi bat.

Munduko potentzia handienen egitura sozial, ekonomiko eta politikoak astindu dituen izaki mikroskopikoak daukan itxura dagoeneko denok ezagutzen dugu gutxi gorabehera. Haren senide diren beste koronabirusek bezala, SARS-CoV-2ak koroa itxura daukala esaten da, mintzean dauden galburu itxurako egiturak direla eta. Spike edo S proteina horiek birusak gure ehunetako zelulekin lotu eta haiek infektatzeko behar dituen giltzak dira. Munduan hainbat laborategi gogor ari dira lanean birusaren aurkako txertoa lortzeko, eta gehienek S proteina aukeratu dute itu gisa. Baina birusaren giltza neutralizatzea helburu duten ikerketez gain, mahai gainean jarri dira beste alternatiba osagarri batzuk.

Antzekoak dira gizakia eraso duten bi SARS-CoV birusak, alegia, mende honen hasieran Asiako ekialdean arnas sindrome akutu larriaren (SARS) epidemia eragin zuen SARS-CoV eta gaurko SARS-CoV-2. SARS-arekin dagoen esperientzia oso lagungarria izan da Covid-19 gaixotasuna ulertzeko. Bi birusen giltzek gure zelulen gainazalean aurkitzen duten sarraila ACE2 izeneko proteina da (Angiotensin-Converting Enzyme 2). Baina SARS-CoV-2aren giltza beraren senidearena baino hobeto sartzen da sarrailan, errazago zabaltzen ditu zelulen ateak eta, ondorioz, infekzio probabilitatea handitzen da eta birusa kutsakorrago bilakatzen da. Lehenengoak epidemia larria sortu zuen, bigarrenak pandemia eragin du, eta hau izan liteke arrazoietariko bat.

Gure ehunetan ACE2ak daukan kokapenak Covid-19 gaixotasunaren ezaugarriak ere ulertzen laguntzen digu. Biriketako albeoloak mahats-sortak bezala batzen dira biriketan, baina horrela ez dirudien arren, azalera handia daukate (75m2 inguru). Azalera horretan barreiatuta ACE2 topa daiteke eta horrek azaldu lezake zati batean birikek daukaten sentikortasuna birusaren inbasioarekiko eta horren ondorioekiko. ACE2 heste-mukosan ere aurkitzen da, azalera handia duen beste ehun bat, eta dakigunez, pazienteen herenak tripetako ondoeza eta beherakoak erakusten ditu. Giltzurrunek, odol-hodiek, nerbio-sistemak eta beste ehun batzuek ere ACE2 adierazten dute, horregatik izan litezke askotarikoak gaixoetan deskribatutako zeinu eta sintomak.

1. irudia: RASren eskema laburtua. RASko hormona ezagunena ACE entzimak ekoizten duen angiotensina II da. Hormona honek, odol-hodietako gihar leuneko AT1 hartzailearekin lotuz, basouzkurketa eragiten du eta tentsio arteriala igoarazten du. ACE/AngII/AT1 ardatzak (gorriz) hantura seinaleak handitzen ditu biriketan eta koagulazioa ere estimulatu lezakeela deskribatu da. ACE2ak AngII angiotensina 1-7ra eraldatzen du. ACE2/Ang1-7/Mas ardatzak (urdinez) aurreko ardatzaren kontrapisu gisa funtzionatzen du. Baldintza fisiologikoetan oreka dinamiko bat dago bi ardatzen artean. (Egilea: Gorka Larrinaga)

ACE2 errenina-angiotensina sistemako (renin-angiotensin system edo RAS) entzima garrantzitsua da. Betidanik, RAS gorputzak tentsio arteriala erregulatzeko behar duen hormona-sistema bezala deskribatu izan da. Baina RASek organo ezberdinetan tokiko beste ekintzak ere baditu. Adibidez, zelula-hazkundea, hantura eta hemostasia erregulatzen ditu. 1. Irudian ikus dezakegu nola RASan bi ardatz hormonal nagusi dauden, ACE eta ACE2arena. Baldintza fisiologikoetan bata bestearen osagarria dela esaten da. Adibidez, ACEaren ardatzak tentsio arteriala igotzea eragiten duen bezala, ACE2arenak tentsioak behera egitea eragiten du. Horregatik, hipertentsioa duten paziente askok ACE ardatzaren inhibitzaileak hartzen ditu egunero. Pandemiaren hasieran, hipertentsio aurkako farmako horiek hartzeak birusarekin kutsatzeko arrisku gehiago eragiten zuela espekulatu zen. Orain arte argitaratutako epidemiologia ikerketek hipotesi hau deuseztatu dute. Aitzitik, tratamendu hauek hartzeak Covid-19 gaixotasunaren sintoma larrienetik eta heriotzatik babestu dezaketela deskribatu da.

SARS eta Covid-19an ikus daitekeen biriketako hantura larria eta odol-hodietako tronboen ekoizpena RASaren desorekarekin erlazionatuta egon daiteke. ACEaren ardatzak hanturazko seinaleak bultzatu eta koagulazioa estimulatzen duen moduan, ACE2arenak kontrako eraginak dauzka. SARS gaixotasunean, birusak zeluletan sartzean, bai giltza eta bai sarraila, denak barneratzen direla ikusi zen. SARS-CoV-2arekin gauza berbera gertatzen dela uste da: alegia, infekzioak aurrera egin ahala ACE2aren adierazpena zelulen mintzetan murriztuz doala, galdu egiten baita zelulan barrena. Ondorioz, infekzioak RASaren desoreka nabarmena eragiten du ACE ardatzaren alde, eta handitu egiten da biriketako hantura larria eta sintoma tronbotikoak agertzeko arriskua (2. Irudia).

2. irudia: SARS-CoV-2aren S proteinak (giltza) ehunak infektatzen ditu zelulen mintzeko ACE2 proteinarekin (sarraila) lotuz. Gaixotasunak aurrera egin ahala, birioi berriak sortzen dira eta haiek ACE2 proteina gehiagorekin lotuz eta zelulan barneratuz doaz. Ziklo errepikatu honek ACE2aren adierazpena murriztu lezakeela adierazi da. Adierazpen-galera honek RASren desorekan eta gaixotasunaren larriagotzean eragingo luke. (Egilea: Gorka Larrinaga)

Hau honela, ACE2 entzima Covid-19 gaixotasunaren sendabidearen giltza izan litekeela ondorioztatu da. Puntako ikerketa batek engainu joko bat proposatu du: ACE2 odolean ziztatuko bagenu, birusa zelulaz kanpoko likidoan flotatzen dauden sarrailekin lotuko litzateke eta ez gure zelulekin. Honela, birusa neutralizatuko genuke, infekzioaren progresioa etengo genuke eta, bide batez, RASren desoreka galaraziko genuke (3. Irudia).

3. irudia: Oinarrizko ikerketek giza ACE2 birkonbinatzaileak birusa neutralizatzen duela eta, ondorioz, infekzioa galarazten duela deskribatu dute. Entsegu klinikoek argituko dute gaixotasunaren progresioa murrizten duen ala ez. (Egilea: Gorka Larrinaga)

Gaixotasun birikoen aurka egiteko terapia eredu berri honek emaitza onak erakutsi ditu organoide izeneko egitura zelular tridimentsionaletan, eta Covid-19 pazienteekin probatzen ari da entsegu kliniko batean, Europako zenbait herrialdetako ospitaleetan. Zorterik onena opa diezaiogun balizko sendabide berri honi.

Erreferentzia bibliografikoak

Zhang, H., Penninger, J.M., Li, Y. et al. (2020). Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med, 46, 586–590. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9

Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A., Angeli, F. (2020). The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. European Journal of Internal Medicine, 76, 14-20. DOI: 10.1016/j.ejim.2020.04.037

Monteil, V., Kwon, H., Prado, P., Hagelkrüys, A., Wimmer, R.A., Stahl. M., Leopoldi, A., Garreta, E., Hurtado Del Pozo, C., Prosper, F., Romero, J.P., Wirnsberger, G., Zhang, H., Slutsky, A.S., Conder, R., Montserrat, N., Mirazimi, A., Penninger, J.M. (2020). Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2. Cell, 181 (4), 905-913.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.004


Egileaz: Gorka Larrinaga Enbeita UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko irakaslea eta ikertzailea da.

8 iruzkinak

Utzi erantzuna

Zure e-posta helbidea ez da argitaratuko. Beharrezko eremuak * markatuta daude