Digestio-aparatuko gaixotasunen gene-oinarriak euskal populazioan

Koldo Garcia

Orain dela hiru urte, hemen azaldu nizuen nola entendimentuz jantzia den Olentzerori ideia berriak eskatu genizkion digestio-aparatuko gaixotasunen gene-oinarria ikertzeko. Iaz, EHUko Kultura Zientifikoko Katedrak gonbidatuta, ideia horietako batzuen emaitzak azaldu nituen Bidebarrieta liburutegian, Olentzeroren baimenarekin. Aurten, Gabonetako ohitura hau jarraituta eta gardentasun- eta pedagogia-ariketa gisa, azaldu egingo dizkizuet digestio-aparatuko gaixotasunen inguruan egin ditugun gene-ikerketak euskal populazioan.

Digestio-aparatuko gaixotasunek eragiten dute ospitaleratzeen %15 inguru eta, batez beste, bost egun baino gehiago ematen dituzte halako gaixoek ospitalean Euskal Autonomia Erkidegoan (EAEn). Argi dago ezin ditugula digestio-aparatuko gaixotasun guztiak ikertu eta azken urteetan horietako biren gene-oinarriak aztertu ditugu euskal populazioan: hesteetako hanturazko gaixotasuna eta kolon eta ondesteko minbizia. Aurten argitaratu ditugu gaixotasun horietan egindako lanak eta horietaz aritzea aproposa iruditu zait urteari bukaera emateko.

Berdina izan zen aipatutako bi gaixotasunetan erabili genuen prozedura: gaixotasuna duten pertsonen eta pertsona osasuntsuen bost milioi gene-aldaera ingururen informazioa eskuratu genuen eta aldaerok erkatu genituen gaixotasunean gehiago zeintzuk agertzen ziren zehazteko. Hala, ondoriozta daiteke gene-aldaera horiek gaixotasuna garatzeko arriskua handitu dezaketela eta, kokatzen diren geneak aztertuta, zein mekanismo biologikok parte hartzen duten gaixotasunaren garapenean.

Egia esateko, aipatutako prozedura hau oso ohikoa da gene-azterketetan. Hori jakinik ez gara berritzaileak izan, baina bai lehenak halako prozedura erabiltzen euskal populazioan gaixotasunak ikertzeko. Kontuan hartu behar da, duen historia ebolutiboagatik, euskal populazioan bi gene-jatorriren nahasketa –antzinako europarrak eta europar modernoak– antzeman daitekeela eta ezezaguna zaigula horrek gene-analisietan izan dezakeen eragina. Hala, aukera izan genuen Europako beste populazio batzuez dakigunarekin erkatzeko, halako gene-ikerketak hedatuta baitaude Europako beste populazioetan. Batez ere, beharrezkoa iruditzen zitzaigun aztertzea jada eskuragarri dagoen gene-informazioa gurera nola ekar zitekeen eta gene-informazio hori jardunbide klinikoan erabiltzea posible ote zen.

Hesteetako hanturazko gaixotasuna

Hantura kronikoa sortzen du digestio-aparatuan hesteetako hanturazko gaixotasunak. Bi mota nagusi ditu: Crohn-en gaitza –digestio-aparatuko edozein puntutan gerta daitekeena– eta ultzeradun kolitisa –batez ere kolonean gertatzen dena–. Ohiko sintomak dira beherakoa, anemia, tripako mina eta pisua galtzea. Jakina da gaixotasunean parte hartzen dutela inguru-faktoreek eta gene-faktoreek. Hala, aztertu diren giza populazioetan detektatu da 200 gene-eskualdek parte har dezaketela gaixotasunaren garapenean. Gurean gaixotasun honen zamaren ikuspegia izateko, EAEn, 2.800 ospitaleratze inguru eragiten ditu urtean eta, batez beste, hamar ospitalizazio-egun inguru.

Hala, aztertu egin genituen Donostia eta Gurutzetako ospitaleetako 500 gaixo eta euskal biobankuko 900 osasuntsuren gene-informazioa, arestian aipatutako prozedura erabilita; eta gene-analisiok gaixo guztiak elkarrekin eta Crohn-en gaixotasuna eta ultzeradun kolitisa banatuta egin genituen. Analisi horiek eginda, detektatu egin genituen gaixotasunarekin lotura izan dezaketen 33 gene-eskualde. Horietako eskualde batzuk beste populazioetan ere detektatu dira (hala nola, IL23R, JAK2 edo erantzun-immuneko geneak); beste batzuk ez dira aurretiaz gaixotasunarekin lotu, baina duten funtzio biologikoa aintzat izanda, zentzuzkoa izan daiteke pentsatzea haiek ere gaixotasunean parte-hartzen dutela (besteak beste, AGT, BZW2 edo FSTL1 geneak). Erantzun-immuneko geneak direla eta, jakina da gaixotasun honetan parte hartzen dutela, batez ere ultzeradun kolitisean. Izan ere, gene-seinalerik argiena aurkitu genuen erantzun-immuneko geneak biltzen diren gene-eremuan ultzeradun kolitisean. Gene-eremu hori sakonago aztertu genuen eta ikusi genuen euskal populazioan seinale hori eragiten duten gene-aldaerak bestelakoak zirela edo efektua bestelakoa zela Europako beste populazioekin alderatuta.

Are gehiago, gaixotasun honetan gene-korrelazioa altua izan bazen ere Europako populazioen eta euskal populazioaren artean, kolitisaren kasuan gene-korrelazioa apalagoa izan zen. Hau da, oro har, gene-aldaeren efektua antzekoa da jada ezaguna denarekin alderatuta, baina ultzeradun kolitisean ezberdintasun gehiago daude. Gainera, ezaguna den gene-informazioa gene-arriskua kalkulatzeko erabili zenean, aurresateko gaitasuna altua izan zen Crohn-en gaixotasunean eta gaixo guztietan; ultzeradun kolitisean, aldiz, mugatua izan zen aurresateko gaitasuna. Hala, emaitzok iradokitzen digute, gaixotasun berdinaren motak badira ere, gurera hobeto ekar daitekeela eskuragarri dagoen gene-informazioa Crohn-en gaixotasunean ultzeradun kolitisean baino eta, ondorioz, azken honetan bertako gene-aldaerak ikertzea beharrezkoa izango dela gaixotasuna hobeto ulertzeko eta gene-informazioa jardunbide klinikoan erabiltzeko.

Kolon eta ondesteko minbizia

Kolon eta ondesteko minbizia oso hedatua dagoen gaitza da –munduan diagnostikatzen diren minbizien %10 da– eta minbizien artean hildako gehien eragiten duen bigarren minbizi mota da. Esate baterako, EAEn, 8.300 ospitalizaziotik gora eragiten ditu urtean eta, batez beste, hamar ospitalizazio-egun. Zenbat eta lehenago diagnostikatu, handiagoa izango da biziraupen-itxaropena. Hortaz, garrantzitsua da haren prebentziorako eta diagnosi goiztiarra egiteko bideak ikertzea. Hori lortzeko, genetika ere erabili izan da, minbiziaren gene-ikerketak zailtasunak baditu ere. Hala, hainbat gene-aldaera identifikatu dira kolon eta ondesteko minbizia garatzeko aukera handitzen dutenak; eta, gene-aldaera horietan oinarrituta, hainbat eredu garatu dira gene-arriskua kalkulatzeko.

Gure kasuan, aztertu egin genituen Donostia ospitaleko 800 gaixo eta aurreko lanean erabilitako euskal biobankuko 900 osasuntsuren gene-informazioa. Analisiak gaixo guztiak elkarrekin eta kokapenaren arabera –eskuineko kolona, ezkerreko kolona eta ondestea– egin genituen. Analisi horiek eginda detektatu genituen minbizi hau garatzearekin lotura izan zezaketen 5 gene-eskualde. Bertan kokatzen diren geneak –besteak beste, ABCA12, ATIC eta ERBB4– kolon eta ondesteko minbizian parte hartzen dutela deskribatu da, baina guk aurkitu dugun lotura hori ez zen ezaguna. Gainera, tumoreen kokapenaren araberako analisietan beste 38 gene-eskualdek parte har dezaketela detektatu genuen. Aurretik ezaguna zen minbizi mota honetan parte hartzen dutela eskualde horietako hainbatetan kokatzen diren geneek; beste batzuk, aldiz, berriak dira. Hortaz, ikerketa berriak egiteko abagunea izan daitezke emaitzok.

Gainera, gene-arriskua kalkulatzeko 25 eredu aztertu genituen, ikusteko ea gai ziren aztertu genituen pertsonak egoki sailkatzeko. Bada, kolon eta ondesteko minbiziarentzat garatu diren eredu horiek aztertu ostean, ikusi zen ez dutela denek gaitasun bera pertsonak modu egokian sailkatzeko orduan. Hala, eredurik onenak nahiko ondo ezberdindu zituen gaixoak eta osasuntsuak, baina mugatua izan zen genetikaren eraginkortasuna. Hau da, egokia da baina hobetu daiteke. Hortaz, beste gene-aldaera batzuk erabili beharko lirateke eta genetikoak ez diren beste faktore batzuk ere aintzat hartu sailkapen egokiago bat lortzeko.

Azkenik, emaitza hauek hesteetako hanturazko gaixotasunetan lortu genituen emaitzekin erkatu genituen, bi gaitzen arteko nahasmendua saihesteko –batzuetan antzeko sintomak izan ditzakete eta jakina da hesteetako hanturazko gaixotasuna arrisku-faktore bat izan daitekeela kolon eta ondesteko minbizia garatzeko–. Alde batetik, hainbat gene-aldaera aurkitu genituen bi gaitzak ezberdintzeko balio izan dezaketenak; bestetik, aipatutako gene-arrisku eredurik onenak ez zituen bi gaitz hauek nahastu. Beste modu batera esanda, gene-oinarri ezberdinak dituzte bi gaitzek, hesteetako hanturazko gaixotasuna duten pertsonek kolon eta ondesteko minbizia pairatzeko aukera gehiago badituzte ere. Kasu honetan, ez dugu gene-loturarik aurkitu bi gaitzen artean, edo, behintzat, ez gara gai izan.

Jakitun gara aztertu dugun laginaren tamainak mugatu dituela emaitzak eta lortu ditzakegun ondorioak. Pertsona asko aztertu baditugu ere, halako analisietan ez da nahikoa ondorio sendoetara heltzeko. Edonola ere, kontuan hartuta emaitzok balio biologikoa dutela, pentsa dezakegu bide egokia jorratzen ari garela. Hala, zentzuzkoa izango litzateke populazio jakin batean gaixotasunen gene-oinarria ikertzea, jardunbide klinikoan gene-informazioa ahalik eta modu eraginkorrean erabili ahal izateko populazio horretan.

Laburbilduz, zama handia eragiten duten digestio-aparatuko bi gaixotasunen gene-oinarriak ikertu ditugu euskal populazioan eta ondorioztatu dugu gaixotasun eta mota bakoitzean parte hartzen duten gene-aldaera batzuk Europako beste populazio batzuekin partekatuak direla eta beste batzuk berezkoak direla. Hala, gene-informazioa denon onurarakoa izatea nahi badugu, lortu ditugun emaitzak baliagarriak izan daitezke gene-informazioa gurera ekartzeko. Posible den bitartean, jarraituko dugu gai hauek ikertzen, lantzen eta azaltzen. Bitartean, Olentzero eta bere entendimentua lagun, Gabon ederrak opa dizkizuet eta zientziaz beteriko Urte Berri On!

Erreferentzia bibliografikoak:

Garcia-Etxebarria, K. et al. (2022). Local genetic variation of inflammatory bowel disease in Basque population and its effect in risk prediction. Scientific reports, 12, 3386. DOI: 10.1038/s41598-022-07401-2

Garcia-Etxebarria, K. et al. (2022). Performance of the Use of Genetic Information to Assess the Risk of Colorectal Cancer in the Basque Population. Cancers, 14, 4193. DOI: 10.3390/cancers14174193

Egileaz:

Koldo Garcia (@koldotxu) Biodonostia OIIko eta CIBERehd-ko ikertzailea da. Biologian lizentziatua eta genetikan doktorea da eta Edonola gunean genetika eta genomika jorratzen ditu.