DNA topoisomerasak DNAren topologia aldaketak katalizatzen dituzten entzimak dira. Beste era errazago batean esanda, proteina familia hauetako kideek, DNAren metabolismoan zehar ematen diren funtsezko prozesuetan sortzen diren antolakuntza espazialarekin erlazionatutako arazoak konpontzeaz arduratzen dira. Hortaz, DNAn dagoen informazioaren atzipenerako, kiribiltze/deskiribiltze, korapilatze/deskorapilatze prozesuak gauzatzen dituzte DNAren erreplikazioan (DNA kopiatzen denean), transkripzioan (DNAn dauden geneak espresatuz proteinak sortzen direnean), birkonbinazioan (DNA zatiak batzen direnean) edo DNA- konponketa bezalako prozesuetan zehar.
Topoisomerasen funtzioen garrantziaren ondorioz, ezinbesteko entzimatzat hartzen dira ugaztunetan, eta euren aktibitatearen inhibizioak (adib. konposatu kimiko endogeno batek eragindakoa) eragin nabarmenak dakartza. Zehazki, giza topoisomerasa I (TOP1) entzima minbiziaren aurkako tratamendurako balidatuta dagoen itu terapeutikoa da eta hortaz, TOP1 inhibitzaileek minbizi-zelulen suntsiketa eragiten dute.
TOP1 inhibitzaileen taldea agente kimioterapikoen baitan sailkatuta dago eta zelulen proliferazioa zein tumoreen multiplikazioa ekiditen dute DNAn kalte itzulezinak gauzatuz. Euren ekintza mekanismoa TOP1 entzima nuklearraren inhibizioan datza zelula “pozoituz” (pozoiak edo poisons ere deritze), eta maila molekularrean azaltzeko inhibizio interfazialaren ikuspuntua ahotara ekarri beharko litzateke. Ikuspegi hau aintzat hartuz, TOP1 DNAri kobalenteki lotuta dagoenean, pozoiak entzima-DNA konplexuaren arteko kontaktu gunean txertatzen dira honako hau egonkortuz eta ondorioz DNAren metabolismo zuzena oztopatuz, azkenik zelularen heriotza gauzatuz. Hau da hain zuzen ere kanptotezina eta bere eratorrientzat proposaturiko ekintza mekanismoa, klinikan erabiltzen diren TOP1 inhibitzaile bakarrak alegia. Azken finean, esan genezake pozoiek TOP1-ren aktibitatea erabiltzen dutela zelulak suntsitzeko, zelula tumoraletan TOP1-ren espresioa eta aktibitate-tasa handituta daudela baliatuz.
TOP1 inhibitzaileen ekintza moduari begiratuz, erraz iragarri daiteke berezko albo ondoriorik nagusiena (DNAn kalteak sortzen dituzten beste agente kimioterapeutikoek ere aurkezten dutena): zelula osasuntsuetan ere eragin zitotoxikoa sortzeko ahalmena dutela alegia. Ostera, TOP1 inhibitzaileen potentzial terapeutikoa ustiatzeko helburuarekin, farmakoaren eragina minbizi-zeluletara bideratzeko selektibitatea handitzeko zenbait estrategia mahaigaineratu dira. Era honetan, farmakoen banaketarako sistemen garapenarekin batera, tumore-gunean TOP1 inhibitzaileen lehentasunezko pilaketa faboratzen duten sistema nano/liposomialak, nanopartikulak, makromolekula biobateragarrien konjugatuak edo ADCak (antibody-drug conjugates, farmakoa minbizi-zeluletara bideratzen dituzten antigorputzen konjugatuak) agertu dira, besteak beste.
Aurrerakuntza hauek guztiak, konposatu berrien prestaketarekin batera, bultzatu dute TOP1 inhibitzaileek erreferentziazko agente kimioterapikoak izateko potentziala berreskuratzea. Arlo honetan egindako aurkipenak ez dira makalak, kimioterapia baita oraindik ere minbiziaren aurkako tratamenduaren funtsezko atala ikuspuntu multimodalaren barnean (hau da, gaixoaren egoera partikularrari egokitzen zaion sendabide indibidualizatuan).
Minbiziaren aurkako farmako kimioterapikoen garapena gure garaiara testuingururatuz, esan beharra dago jadanik martxan dauden ikerlanen esfortzuak oinarrizko zientzietan zein entsegu kliniko/aurreklinikoetan diharduten ikerlarien lan bateratua barreiatzen duela, eta, hartara, egungo zientzialarien ahaleginak etorkizuneko osasun langileak baliabide terapeutiko eraginkorragoez hornitzera bideratuta daudela. Aitzitik, zientzia arloetan galdera bakar bat erantzun nahi izateak, sarritan beste hamaika itaun dakartza berarekin, leiho bat ixtean beste hainbat ate zabaltzen diren erara. Hortaz, esparru bakoitzeko azterlanetan murgiltzeak, ezagutza espezifiko berriak emateaz gain, hainbat ikerketa-lerro berrien abiapuntuen sorrera suposatuko luke. Gaur egun dugun ezaguerak (ez dela gutxiestekoa), gure gabeziak eta ezjakintasunak baino ez ditu agerian uzten, eta TOP1 inibitzaileen harira hainbat erronka azaltzen zaizkigu etorkizunari begira. Era honetan, zehazki, premiazko buruhausteak lirateke tumore ezberdinen barne-sare molekularrak argitzea eta biomarkatzaile fidagarri eta sentikorrak eskuratzea, tratamenduaren jarraipena ahalbidetzeko farmakoen doiketa zuzena bermatuz.
Artikuluaren fitxa:
- Aldizkaria: Ekaia
- Zenbakia: 44
- Artikuluaren izena: Kanptotezina eta haren deribatuak minbiziaren aurkako borrokan: Topoisomerasa I inhibitzaileak.
- Laburpena: Minbizia heriotza-eragile nagusienen artean azaltzen da mundu mailan; 2020an, esaterako, 10 milioi heriotza inguru eragin zituen, WHO (World Health Organization) erakundearen arabera. Minbiziaren aurkako tratamendu farmakologikoari dagokionez, agente kimioterapiko eraginkorrenen artean balidatuta dago topoisomerasa I (TOP1, DNAren metabolismoan era zuzenean parte hartzen duen entzima) aparteko itu terapeutiko gisa. Era honetan, molekula antiproliferatibo berrien garapenerako interes handiko ikerketa arloa bilakatu da TOP1 inhibitzeko gai diren konposatu kimiko berrien sintesia. Historiari begiratuz, kanptotezina (KPT) izan zen aurkitu zen lehen giza topoisomerasa I (TOP1)-en inhibitzailea, 70eko hamarkadan. Harrezkero, KPTren eratorri sintetiko seguruagoak garatu dira (irinotekan, topotekan eta belotekan besteak beste), gaur egun erabilera klinikorako onarpena jaso duten TOP1 inhibitzaile bakarrak, alegia. Hala eta guztiz ere, bigarren belaunaldiko KPTren eratorri sintetiko hauek eragozpen kimiko anitz erakusten dituzte, haien erabilera klinikoa erabat mugatzen dutenak. Gaur egungo erreferentziazko ikerketen norabidea da, molekula aktibo berrien sintesiaz gain, KPTren eratorrien eta bestelako hautagai terapeutiko potentzialen eraginkortasuna eta aktibitate biologikoa hobetzea, hala nola farmako konbinazio sinergikoak bilatuz eta konposatu kimikoen farmakozinetika modulatuz.
- Egileak: Leyre Lopez-Aguileta, Concepción Alonso, Francisco Palacios, Asier Selas eta Endika Martin-Encinas
- Argitaletxea: UPV/EHUko argitalpen zerbitzua
- ISSN: 0214-9001
- eISSN: 2444-3255
- Orrialdeak: 127-136
- DOI: 10.1387/ekaia.23970
Egileez:
Leyre Lopez-Aguileta, Concepción Alonso, Francisco Palacios, Asier Selas eta Endika Martin-Encinas UPV/EHUko Farmazia Fakultateko Kimika Organikoa I Saileko ikertzaileak dira.
Ekaia aldizkariarekin lankidetzan egindako atala.
