Nola garatu zuten zelulek beren bizitzarekin amaitzeko prozesu bat? Azken ikerketen arabera, apoptosia –zelula-heriotza programatu mota bat– duela milaka milioi urte sortu zen, elkarrekintza primitiboak zituzten bakterioetan.
Hasiera batean, zaila izan daiteke jakitea zelula bat noiz dagoen bere burua suntsitzeko zorian.
Bere ohiko jardunarekin jarraitzen duela ematen du, geneak transkribatzen eta proteinak sortzen. Mitokondriak energia produzitzen ari dira barra-barra. Baina, orduan, mitokondria batek seinale bat jasotzen du, eta bere proteinek –normalean lasaiak izaten dira– indarrak batu eta hiltzeko makina bat osatzen dute.
Zelula moztu egiten dute, zehaztasun harrigarriz moztu ere. Ordu gutxiren buruan, zelulak egina zuen guztia suntsituta dago. Mintz-burbuila batzuk baino ez dira geratzen.
“Benetan harrigarria da zein azkar gertatzen den eta zein ongi antolatuta dagoen,” dio Aurora Nedelcu New Brunswick-eko Unibertsitateko biologo ebolutiboak, prozesu hori algetan aztertu ostean.
Apoptosia esaten zaio prozesu horri, eta sinesgaitza bezain bortitza da. Zenbait zelulak beren buruaz beste egiten dute horrela, jada aurreikusi daitezkeen urrats suntsitzaile horiek burututa. Biologoek prozesua lehen aldiz behatu zutenean, harri eta zur geratu ziren, organismo bizi eta aktiboek beren buruaren heriotza eragiten zutela ikusita. Eta apoptosia izaki zelulaniztun askorentzat indar bizi-sortzailea dela ikusi den arren, zelula jakin batentzat erabateko suntsipena da. Nola garatu daiteke zelula baten bat-bateko heriotza eragiten duen portaera bat? Eta, are gehiago, nola iraun dezake?
Biologo molekularrek behatu dutenez, apoptosiaren tresnak oso zabalduta daude izaki bizidunen artean, bitxia badirudi ere. Eta prozesu horren mekanismo molekularra eta jatorria ulertu nahian, ikertzaileek zerbait are harrigarriagoa topatu dute: apoptosiak lotura du antzinako zelula-heriotza programatuekin. Zelula-heriotza horiek organismo zelulabakarrek egiten zuten— baita bakterioek ere— eta, antza, portaera sozial gisa garatu zuten.
Goiko bideoan giza melanomaren minbizi-zelula bat ikusi daiteke. Entzimek barrutik suntsitzen dutenean, apoptosiaren zantzu bortitzak agertzen dira: zelularen eta nukleoen txikiagotzea, kromatinaren kondentsazioa eta “blebbing”a (barne-egiturak kolapsatu ahala zelula-mintzean zehar burbuilak sortzen dira). (Argazkia: Nanolive. Iturria: Quanta Magazine)
Aurreko udazkenean argitaratutako ikerketa baten ondorioetan iradokitzen dute legamiaren eta gizakien azken arbaso komunak — hau da, lehen eukariotoa, nukleo bat eta mitokondriak dituen zelula— jada bazituela, duela 2.000 milioi urte, bere buruaz beste egiteko beharrezkoak diren tresnak. Eta beste ikerketa batzuetan, tartean joan den maiatzean argitaratutako artikulu garrantzitsu batean, adierazten dute lehen eukarioto hori oraindik existitzen zenean, zelula-heriotza programatuak jada milioika urte zituela.
Zenbait ikertzailek uste dute apoptosiaren jatorria mitokondrian egon litekeela, prozesuan funtsezko elementua baita. Beste batzuek, ordea, zelulen heriotzaren jatorria gure arbasoen eta bakterioen arteko antzinako akordio bat izan zitekeela susmatzen dute. Bidea edozein dela ere, ikerketa berrietan bildutako ebidentzien arabera, zelula-heriotza programatua inork uste baino zaharragoa eta unibertsalagoa izan daiteke. Zergatik jazartzen du heriok hainbesteraino bizia?
Heriotza denean plana
50eko hamarkadaren amaieran, Richard Lockshin biologo zelularra liluratuta geratu zen ikusi zuenean zer gertatzen den organismo batek jada behar ez dituen ehunekin. Carroll Williams intsektu-adituaren Harvardeko Unibertsitateko laborategian ari zen lanean; aditu horrek zeta-harren 20.000 kusku ekarri zituen Asiatik, eta laborategira iritsi zirenerako hasia zen haien metamorfosia. Kusku bakoitzaren barruan, zeta-harren zelulak hiltzen ari ziren, zeta-sits bihurtzeko. Lockshin-ek harren gorputzen barruko ehunen heriotza selektiboa dokumentatu zuen, eta “zelula-heriotza programatua” deitu zion.
Zer onura lor lezake organismo zelulabakar batek bere heriotzatik?
Gutxi gorabehera garai berean, John Kerr patologo australiarrak antzeko aurkikuntza bat egin zuen arratoi-enbrioien zeluletan, mikroskopio elektronikoa erabilita. Enbrioia garatu ahala, zelula berriak gehitzen ziren gorputz-ereduan. Alabaina, zelulak hiltzen ere ari ziren. Ez zen istripu bat, ezta lesio baten ondorioa ere. Heriotza hori –”apoptosia” deitu zion– “fenomeno aktiboa zen, bere baitatik kontrolatua”, idatzi zuen Kerrek. Arratoi-enbrioietan, heriotza zen plana.
Heriotza mota hori behatzen ari ziren ikertzaileek, azkenean, zentzuzko azalpen bat aurkitu zioten prozesuari. Garapenean zehar, azkar zatitzen diren zelulen multzo bat hegalak eta antenak dituen zerbait bihurtzen da, edo behatzak eta hatzak dituen zerbait, izakiaren arabera. Bide horretan, zelula horietako batzuek gainerakoen bidetik kanpo geratu behar dute. Helduetan ere, zelula-heriotza programatuak zentzua zuen ikuspegi zientifikotik begiratuta. Zelula kaltegarriek —DNAn kalteak dituztenek, esaterako— gai izan behar dute beren burua gorputz zelulaniztun batetik desagerrarazteko, inguruko zeluletan suntsipen gehigarririk ez eragiteko. Ikertzaileak jabetu ziren apoptosiak huts egiten duenean gaixotasunak sor zitezkeela, eta hori ere bat zetorren behatutakoarekin. Minbizian, esaterako, DNAn akats asko izateagatik hil beharko litzateken zelula ez da hiltzen. Gaixotasun autoimmuneetan eta beste batzuetan, hil behar ez luketen zelulak hil egiten dira, eta alderantziz: hil beharko luketen zelulak ez dira hiltzen.
Hala ere, adituek uste izan zuten trebetasun hori organismo zelulaniztunei soilik zegokiela, haien gorputzak zelula askorekin osatuta zeudelako eta zenbait zelula hil zitezkeelako horiengatik. Ordea, zer onura lor lezake organismo zelulabakar batek bere heriotzatik? Eboluzioak nekez ahalbidetuko zukeen bere eramailea gene-gordailutik desagerrarazten zuen portaera bat.
“Ez zirudien zentzuzkoa zenik zerbaitek bere buruaz beste egitea” esan zuen Pierre Durandek, Hegoafrikako Witwatersrand Unibertsitateko biologo ebolutiboak.
Baina zientzialariek heriotza-protokolo horiek xehetasun handiagoz zirriborratzen zituzten heinean, eukarioto zelulabakarrek antzeko tresnak eta trebetasunak zituztela konturatzen hasi ziren. 1997an, Kai-Uwe Fröhlich biokimikariak bideratutako ikertzaile talde batek jakinarazi zuen legamia-zelulek beren burua metodikoki suntsitzen zutela; “behe eukarioto zelulabakar” batek zelula-heriotza programaturako oinarrizko tresneria bazuela frogatzen zuen lehen kasua izan zen. Laster, alga zelulabakarrak, protistak eta beste onddo batzuk ere sartu ziren beren buruaz beste egiten zuten izakien multzoetan.
Organismoek gaitasun hori nolatan garatu ahal izan zuten ulertu nahian zebiltzan biologoak, eta beste galdera bati egin behar izan zioten aurre: zelula-heriotza programatua ez bazen zelula-aniztasunarekin agertu, nondik sortu zen?
Lanerako tresnak
Hona zer gertatzen den zelula eukarioto batek bere burua hondamendira daramanean.
Lehenik eta behin, amaiera iritsi delako seinalea iristen da. Seinalea zelularen kanpoaldetik badator —inguruko zelulek seinalatu badute beren bizilaguna hiltzeko—, seinalea zelularen azalera iristen da eta heriotza-hartzaile bati lotzen zaio, eta horrek abiarazten du apoptosia. Seinalea zelula barrutik badator —heriotzaren arrazoia genomari eragindako kaltea bada, adibidez—, mitokondriak haien zelula ostalariaren kontra hasten dira eta orduan abiarazten da prozesua.
Kasu batean zein bestean, entzima espezializatuak berehala hasten dira lanean. Zenbait faktore apoptotikok (hala nola kaspasak, animalien kasuan) elkar aktiba dezakete bizkortasun harrigarriz, eta zelularen egitura guztiak tiratan mozten dituzte. Horren ondoren, zelularen patuak ez du atzera bueltarik.
“Zelulen heriotzarantz daramaten bide asko daude”, esan zuen L. Aravind Bioteknologia Informaziorako Zentro Nazionaleko biologo ebolutiboak. Bide guztien amaieran entzima apoptotikoak agertzen dira, eta proteina eta DNA zatiak geratzen dira zelula bat egon ohi zen lekuan.
Apoptosia hain hertsiki kontrolatuta dago, eta hain zabalduta dago, ezen zaila baita ez galdetzea mekanismo horiek nondik sortu ote ziren, bai makina osatzen duten piezak –horiek izango ziren agertzen lehenak–, bai eta elkarrekin lan egiteko moduak ere. Jakin-min horrek bultzatu zituen Poloniako Zientzien Akademiako Szymon Kaczanowski eta Urszula Zielenkiewicz hainbat esperimentu egitera. Jakin nahi zuten eukarioto baten proteina apoptotikoek funtzionatuko ote zuten urruneko ahaide baten makina apoptotikora konektatuz gero. Prozesuak funtzionatzen bazuen, esan nahiko zuen entzimen funtzioak — DNA zatitzeko eta puskatzeko modua edo makineriaren beste zati batzuk aktibatzeko modua — kontserbatu egin direla bizidun ezberdinetan eta eboluzioan zehar.
Lantaldeak legamia-kimerak sortu zituen, eukariotoen mundu osoko entzima apoptotikoekin: ziape-landareetakoak, lokatz-lizunetakoak, gizakienak eta leishmaniasia eragiten duen bizkarroienak. Orduan, ikertzaileek apoptosia eragin zuten. Ikusi zuten kimera horietako asko beren buruaz beste egiteko gai zirela, proteinen jatorria edozein izanik ere. Are gehiago, “apoptosiaren ezaugarriei eutsi egiten zaie maiz”, adierazi zuen Kaczanowskik, baita nukleoan DNA suntsitzeari eta kromatinaren kondentsazioari ere.
Proteina bakterianoek proteina eukariotoak ordezkatu ote zitzaketen ere galdetu zioten beren buruari. Bakterio sorta baten proteina-gene analogoetan txertatu zituztelarik, taldekideek heriotza programatua behatu zuten hainbat kimeratan, baina ez guztietan. Horrek iradokitzen zuen beren buruz beste egiteko tresnak eukariotoak baino lehenagokoak zirela, ikertzaileek ondorioztatu zutenez.
Behin gure arbaso zaharraren barruan harrapatuta zeudela, proteina apoptotikoak bitarteko bihurtuko ziren, beharbada, mitokondriak bere ostalariari portaera aldarazteko.
Mundu guztia ez dator bat interpretazio horrekin. Proteina horietako batzuk, batez ere DNA eta proteinak mozten dituztenak, arriskutsuak dira zelularentzat, esan zuen Aravind-ek; zelula bat kalteen ondorioz hil liteke, besterik gabe, prozesu apoptotiko baten ondorioz baino gehiago.
Hala ere, Kaczanowski eta Zielenkiewicz-en arabera, ikusten ari direna benetako zelula-heriotza programatua da. Eta bakterio-geneek eukariotoetan zergatik funtziona dezaketen azaltzeko sortu dituzten espekulazioetako bat bat dator biologoek hamarkadaz hamarkada aztertu izan duten ideia batekin.
Teoriak mitokondriarekin du zerikusia, behiala bakterio libre gisa bizi izan zen organuluarekin. Zelularen energia-ekoizlea da. Apoptosiaren bideetan ere agertzen da behin eta berriz. Mitokondriak apoptosian betetzen duen eginkizuna aztertzen du Guido Kroemer-ek, eta “organulu suizidak” deitu zituen.
“Jende askok deitzen dio zelularen heriotzaren borrero nagusi”, esan zuen Nedelcuk.
Barruko lan bat?
Mikroskopioan begiratuta, mitokondria gauza txiki polit bat da, mintzen labirinto bat duen erronbo txukun bat. Azukreak deskonposatzen ditu ATP molekula sortzeko; molekula horren energiak zelula-prozesu ia guztiak bultzatzen ditu. Ez dakigu zehatz-mehatz nola bukatu zuen gure barruan: litekeena da bakterio originala gure arbaso zelulabakarraren harrapakina izatea eta, gainera, digestioari ihes egin izana, guk oraindik argitu ez dugun moduren batean. Ondoko zelula bat izan zitekeen, eta gure arbasoarekin baliabideak partekatzen zituenez, azkenean bien patua hain zegoen lotuta, ezen haien gorputzek bat egin baitzuten.
Jatorria edozein dela ere, mitokondriak genoma propio txikia du, bere independentzia garaietako hondar. Baina bere geneetako asko ostalariaren genomara igaro dira. 2002an, Aravind-ek eta Eugene Koonin-ek artikulu garrantzitsu bat idatzi zuten eta, bertan ziotenez, eukariotoek agian mitokondriatik lortu zituzten apoptosi-geneetako batzuk. Baliteke bakterio-hondar txiki hori izatea zelula eukariotoek beren buruaz beste egiteko erabiltzen dituzten tresnen sorburu.
Apoptosiaren geneek harrapari baten eta bere harrapakinaren arteko armamentu-norgehiagoka bat gogorarazi zieten Kaczanowski eta Zielenkiewiczi. Beren artikulu berrian, organismo harrapari batek –bakterio mitokondrial originalak, ustez– bere burua defendatzeko garatutako tresnen arrastoak izan zitezkeelako hipotesia aurkeztu zuten.
Behin gure arbaso zaharraren barruan harrapatuta zeudela, proteina apoptotikoak bitarteko bihurtuko ziren, beharbada, mitokondriak bere ostalariari portaera aldarazteko; horixe da Durand-ek eta Grant Ramsey zientziaren filosofoak ekainean argitaratu zuten ikerlan batean jasotako hipotesia. Edo agian hondarra dira, hau da, mitokondriak bere ostalaria beragandik libratuko ez zela ziurtatzeko zuen moduren baten hondarra; pozoi bat, antidotoa mitokondriak bakarrik izanik. Uneren batean, ostalariak prozesua bereganatu edo eraldatu zuen, eta aldaera batetik apoptosia garatu zen.
Eukariotoaren apoptosiaren jatorriari buruzko erantzunen bilaketa dela eta, badirudi ikertzaileak bakterioen munduan sakontzen ari direla. Izan ere, zenbait ikertzailek beren buruari galdetzen diote ea erantzuna zera izan ote daitekeen, organismo zelulabakarrek beren buruaz beste egiteko arrazoia zein den. Zelula-heriotza programatu motaren bat bizitza zelulaniztuna baino zaharragoa —baita eukariotoak baino zaharragoa ere— baldin bada, agian, onura jasotzeko gorputzik eta prozesua bizkortzeko mitokondriarik ez duten organismoetan zergatik gertatzen den ulertzea lagungarri izan daiteke hau guztia nola hasi zen azaltzeko.
Osotasunen baten onerako
Hona hemen organismo zelulabakar batek hiltzea aukeratzeko arrazoi bat: ondokoei laguntzea.
2000ko hamarkadan, Durand doktorego ondoko ikertzailea zenean Arizonako Unibertsitatean, gauza liluragarri bat aurkitu zuen alga eukarioto zelulabarrekin esperimentu bat egiten ari zen bitartean. Algak elikatzeko zelula-heriotza programatuagatik hil ziren beste algen hondarrak erabiltzen zituenean, zelula bizidunak hazi egiten ziren. Baina heriotza bortitzaz hildako algen hondarrekin elikatzen zituenean, algen hazkuntza moteldu egiten zen.
Bazirudien zelula-heriotza programatuak baliabide erabilgarriak sortzen zituela hildako zatietatik. Hala ere, ikusi zuen prozesu horrek hildako algen ahaideei soilik ekar ziezaiekeela onura. “Benetan kaltegarria zen beste espezie batekoentzat”, adierazi zuen Durandek. 2022an, beste ikerketa-talde batek aurkikuntza berdina berretsi zuen beste alga batean.
Emaitzek azal dezakete zelula-heriotza nola garatu zen izaki zelulabakarretan. Organismo bat ahaidez inguratua badago, orduan, haren heriotzak elikagaia ekar diezaieke ahaideei eta, beraz, baita bizirauteko aukera gehiago ere. Horrek aukera ematen dio hautespen naturalari nork bere buruaz beste egiteko tresnak hautatzeko.
Izaki zelulabakar izaki, bakterioak ere ahaidez inguratuta bizi daitezke. Eta hil ere egin al daitezke onura handiago batengatik? Zantzuen arabera, baldintza egokietan, birus batek kutsatutako bakterioak bere buruaz beste egin dezake gaixotasunaren zabalkundea geldiarazteko. Aurkikuntza horiek aldarazi egin dute zelula-heriotza programatuari buruz ikertzaileek pentsatzen zutena, eta Aravindek puzzlearen beste pieza bat ere aurkitu du duela gutxi.
Proteinetan dauden eta NACHT domeinuak esaten zaien eremuekin lotuta dago; animalien zenbait apoptosi-proteinatan agertzen dira domeinu horiek. NACHT domeinuak bakterioetan ere badaude. Izan ere, naturan, NACHT domeinu gehien dituzten mikrobioek, batzuetan, bizitza zelulaniztunaren antz handia duen zerbait partekatzen dute, Aravinden hitzetan. Kolonietan hazten dira, eta horrek kutsatzeko arrisku bereziki handian jartzen ditu eta, batez ere, besteen auto-sakrifizioaz baliatzeko aukera ematen die.
Aravinden lankide Aaron Whiteleyk eta Coloradoko Unibertsitateko bere laborategiak NACHT domeinuz hornitu zuten E. coli, eta saio-hodietan hazi zituzten. Orduan, zelulak birusekin kutsatu zituzten. Harrigarriki, ikusi zuten NACHT domeinuak zituzten proteinak beharrezkoak zirela heriotza programatu motaren bat eragiteko, non kutsatutako zelulek hain azkar egiten zuten beren buruz beste, ezen birusak ez baitziren erreplikatzeko gai. Haien sakrifizioak ingurukoak kutsatzetik babes zitzakeen, Aravinden arabera.
Kontserbatutako domeinu horiek apoptosiarekin lotutako jatorria adierazten dute, Aravinden arabera. “Bazenuen oraindik aurrefabrikatutako zelula-heriotza aparatu bat, zenbait bakteriotan”, zioen. Gero, uneren batean, zelula eukariotoen leinuren batek erreminta-kutxatila hori bereganatu zuen eta, azkenean, organismo zelulaniztunetako zelulek onura handiago batengatik hiltzeko modu bat izatea lortu zuten horri esker.
Jada ez du uste frogek diotenik mitokondria dela bakterioetako apoptosi-proteinen iturri bakarra. Mitokondria da zelula eukarioto gehienen barruan oraindik ere aurki daitekeen bakterio-hondar nagusia, eta duela 25 urte gene misteriotsu horietarako hautagai logikoa zen, Aravinden ustez. Ondorengo urteetan, ordea, beste gauza bat argitu da: ziurrenik, mitokondria ez zegoen bakarrik.
Bakterioak gugan
Ikertzaileak arian-arian konturatu direnez, eukariotoen genomak bakterio-geneen arrasto asko dauzka, gugan marka utzi zuten beste izaki batzuen desfile isil baten hondarrak. Agian sinbionteak ziren, mitokondria bezala, eukariotoen leinuetatik sartu eta atera ibiltzen zirenak, bidean geneak utziz. “Orain konturatu beharko ginateke egoera horrek eukariotoen bilakaera osoan jarraitu zuela seguraski”, zioen Aravindek.
Apoptosiarekin zerikusia duten geneak, agian, garai batean kide izan ziren baina gerora desagertu diren sinbiotikoetatik datoz. Edo baliteke geneen transferentzia horizontal baten ondorio izatea –garai batean prozesu bakantzat jotzen zen, baina egun nahiko hedatutzat hartzen da–, non geneak organismo batetik bestera igaro daitezkeen oraindik ikertzen ari diren prozesuen bitartez. Gene onuragarrien sortek bizi-erreinu batetik bestera egin dezakete jauzi eta organismo berrietan biziraun, onurak aski handiak badira.
Onura horietako bat, harrigarria bada ere, autosuntsiketa programatua dela dirudi.
Hori guztia garrantzitsua da, “hobekien egokitzen denak bizirauten du” esaldi sinplistaren azpian ezkutatzen den errealitate korapilatsua jartzen duelako agerian. Eboluzioak modu harrigarrian funtzionatzen du, eta geneek helburu asko dituzte. Hala ere, gero eta argiago geratzen ari dena zera da, kolektibitate primitibo batek –eta, horrekin batera, izaki bizidunen auto-sakrifizio antolatuak– beharbada milaka milioi urtez iraun zuela, bizitza zelulaniztuna sortu baino lehen. Agian, zientzialariek zelula-heriotzaren jatorria argitzen jarraitzen duten heinean, iritsiko gara jakitera heriotza eta bizitza zertarako diren, zentzu zabalago batean.
Jatorrizko artikulua:
Veronique Greenwood (2024). Cellular Self-Destruction May Be Ancient. But Why? Quanta Magazine, 2024ko martxoaren 4a. Quanta Magazine aldizkariaren baimenarekin berrinprimatua.