Azukrez mozorrotutako tumoreak
Harrigarria dirudi, baina gure zelulen azala azukrez (glikanoz) estalita dago. Gure gorputzeko zelula bat mikroskopioz gertutik begiratuko bagenu, ile sorta batez inguratuta dagoela ikusiko genuke.
Geruza hori glikokalix izenez ezagutzen da eta, ikerketa askotan oharkabean pasatu den arren, funtsezko eginkizunak betetzen ditu. Besteak beste, zelulen arteko komunikazioan, zelulen atxikiduran eta zelulen identitatean parte hartzen du. Izan ere, zelula bat ingurunearekin edo beste zelula batekin kontaktuan jartzen denean, glikokalixa da topatzen duen lehenengo geruza. Azken hamarkadetako aurrerapen zientifikoei esker, nabarmen handitu da glikokalixa osatzen duten hiru molekula-familia nagusien (glikoproteinak, glikolipidoak eta proteoglikanoak) eginkizunei buruzko ezagutza.
Minbiziaren ikerketan, glikanoek arreta berezia jaso dute. Izan ere, glikosilazioa —glikanoak proteinei edo lipidoei lotzeko prozesua— aldatu egiten da tumore-zeluletan. Adibidez, zelula osasuntsuek baino azido sialiko gehiago izan ohi dute tumore-zelulek gainazalean. Azido sialikoak dira glikanoen muturretan kokatu ohi diren azukre mota batzuk. Ikerketa ugarik erakutsi dutenez, azido sialiko horiek minbizi-zelulak ezagutu eta ezabatzen dituzten zelula immuneen jarduera inhibitzen dute. Hau da, tumorea kamuflatu egiten da, eta errazago ihes egiten dio immunitate-sistemari.
Ihes horren gakoetako bat Siglecen eta azido sialikoen arteko harremana da. Siglec hartzaileak zelula immuneen gainazalean dauden proteinak dira, eta azido sialikoak ezagutzeko gai dira. Siglec hartzaileek azido sialikoak «norberaren» seinale gisa interpreta ditzakete, eta zelula immuneen jarduera moteltzen dute gorputzaren berezko zelulei eraso egitea saihesteko. Minbizi-zelulak mekanismo horretaz baliatzen dira, zelula osasuntsuen mozorroa jantzita.
Siglec hartzaileak zelula immune askotan daude, baina bereziki makrofagoetan eta beste zelula mieloide batzuetan. Makrofagoek funtsezko eginkizuna dute tumoreak hautematen eta gainerako zelula immuneei abisua ematen. Tumorearen mikroinguruneak, ordea, haien portaera aldatu dezake: makrofago batzuek, tumorearen aurkako erantzuna sustatu beharrean, hura moteltzen duen izaera immunosupresiboa hartu dezakete. Gainera, makrofago horiek Siglec gehiago adieraz ditzakete. Hori abantaila handia da tumorearentzat: zenbat eta Siglec hartzaile gehiago makrofagoetan, orduan eta errazago lotzen dira haren azido sialikoak, eta orduan eta gehiago balaztatzen da erantzun immunea. Horrela, tumoreak kontroletik ihes egin dezake, hazten jarraitu, eta beste ehun batzuetara heda daiteke.
Mekanismo hori ulertzeak aukera terapeutiko berriak ireki ditu. Gaur egun, Siglecen eta azido sialikoen arteko ardatza immunitate-kontrolgune berri gisa ikusten da, minbiziaren immunoterapian hain ezaguna den PD-1 kontrolgunearen antzera. Bi bide nagusi ari dira jorratzen. Batetik, elkarrekintza hori oztopatzea: esaterako, Siglec hartzaileak blokeatzen dituzten antigorputzen bidez edo tumoreen gainazaleko azido sialikoak kentzen dituzten entzimen (sialidasen) bidez, zelula immuneei «balazta» askatzeko. Estrategia horietako batzuk saiakuntza klinikoetara iritsi dira.
Bestetik, Siglec hartzaileak berak jomuga gisa erabiltzea. Horren adibiderik ezagunena CD33 (edo Siglec-3) da. Leuzemia mieloide akutuan (LMA) —odoleko minbizi mota bat—, zelula leuzemikoek CD33 proteina adierazten dute. Hori baliatuz, CD33aren aurkako antigorputz bati farmako zitotoxiko bat lotu zitzaion, eta horrela sortu zen Mylotarg farmakoa. Antigorputzak CD33 ezagutzen du, zelula leuzemikoari lotzen zaio, eta farmakoa haren barnera sartzen du, Troiako zaldi bat bezala.
Beraz, azido sialikoen eta Siglec hartzaileen arteko harremana ulertzeak ez du soilik argitzen minbiziak immunitate-sistema saihesteko erabiltzen duen mekanismoetako bat; mekanismo bera tumoreen aurka erabiltzeko aukera ere eskaintzen du.
Egileez:
Amaia Mentxaka eta June Ereño-Orbea CIC bioGUNE-ko Cancer Glycoimmunology lab taldeko ikertzaileak dira.
Zentroari buruz:
Biozientzietako Ikerketa Kooperatiboko Zentroa (CIC bioGUNE), Bizkaiko Parke Teknologikoan dagoen Basque Research & Technology Alliance (BRTA) erakundeko kidea, ikerketa biomedikoko erakunde bat da, biologia estrukturalaren, molekularraren eta zelularraren arteko interfazean abangoardiako ikerketa garatzen duena, arreta berezia jarriz gaixotasunaren oinarri molekularren azterketan, diagnostiko metodo berriak eta terapia aurreratuak garatzeko erabiltzeko
Basque Research & Technology Alliance (BRTA) 17 zentro teknologiko eta ikerketa kooperatiboko zentroen aliantza bat da. Partzuergo honek Euskadiren etorkizuneko erronka sozioekonomiko globalei aurrea hartzen die, ikerketa eta garapen teknologikoaren bidez erantzuna emanez eta nazioartean proiektatuz. BRTAko zentroek ezagutza sortzen eta ezagutza hori euskal gizarteari eta industriari transferitzen laguntzen dute, berritzaileagoak eta lehiakorragoak izan daitezen.
BRTA aliantzak Eusko Jaurlaritzaren, SPRIren eta Araba, Bizkaia eta Gipuzkoako Foru Aldundien babesa du, eta, gaurtik aurrera, BRTA osatzen duten zentroen artikuluak publikatuko dira Zientzia Kaieran euren ikerlanen berri emateko.
