Gure bihotzeko Kalmodulina

Arantza Muguruza-Montero, Eider Nuñez, Ariane Araujo, Sara M-Alicante, Alvaro Villarroel, Janire Urrutia

Kaltzio ioiek (Ca²⁺) bizitza zelularraren ia alderdi guztietan eragiten dute, hala nola apoptosian, zelulen proliferazioan eta muskuluen uzkurduran. Prozesu hauetan parte hartzen duten proteina askok ioi honen kontzentrazioari erantzuteko kaltzio sentsore batekin, Kalmodulinarekin (CaM) alegia, elkarreragiten dute.

Kalmodulinak funtsezko zeregina du Ca²⁺ seinalea behar bezala deszifratzeko. Ca²⁺ bigarren mailako mezularia denez, ez da harritzekoa CaM-ak proteina kopuru handi batekin elkarreragitea. CaM izugarri kontserbatuta dagoen proteina da. Gainera, hiru gene ezberdinez kodetuta dago giza genoman. Proteinaren konformazioak plastikotasun handia erakusten du, eta, horri esker, itu-proteinek kalmodulinarekin interakzionatzeko eta erregulatzeko modu espezifikoak gara ditzakete. Ondorioz, CaM-ak zeluletako hainbat funtzio erregulatzen ditu, metabolismoa, adierazpen genetikoa, ugalketa, uzkurdura eta proteolisia barne (irudia). Ebolutiboki, ez dago kaltzio seinaleztapenean CaM bezain garrantzitsua den molekularik.

Zelulen seinaleztapenean CaM-ak duen papera hedatuta dagoen eta hainbat prozesu zelularretan ezinbesteko funtzioa duen arren, haren mutazioek bereziki bihotzari eragiten diote. Azken urteetan arritmia kardiakoa eragiten duten eta bihotz-geldialdiei loturiko hainbat mutazio identifikatu dira CaM kodetzen duen genean.

Mutazio hauek arritmia-mota nagusi bitan sailka daitezke. Alde batetik QT luzeko sindromea (ingelesezko LQTS) dago, birpolarizazioaren luzapenak ezaugarritzen duena eta hurrengo sintomak aurkezten dituena: palpitaziok, aire-falta edo mina bularrean, zorabioa eta, azkenik, bihotz-gelditzea. Bestalde, katekolaminek eragindako takikardia bentrikular polimorfikoak (ingelesezko CPVT) bihotzaren erritmo irregularra eragiten du. Kasu honetan ere sintoma ohikoenak zorabioak eta palpitazioak dira. Jarduera fisiko nekagarri batek eta estresa areagotzeak eragin ditzakete sintoma hauek. Nola sortzen dute CaM proteinaren mutazioek gaixotasun hauek bihotzean?

Bihotzeko zelulen uzkurduran parte hartzen duten ioi-kanalak CaM-ak erregulatzen ditu. Proteina honen mutazioek kanal horien erregulazioari eragin diezaiokete, eta, beraz, bihotzaren uzkurduraren funtzionamendu egokiari. Arritmia hauek kardiomiozitoen zitosoleko Ca²⁺-kontzentrazioa deserregulatzen delako gertatzen omen dira. Egoera hau Ca²⁺-a zelula kanpoaldetik gehiegi sartzen delako L-motako Ca²⁺ kanalen bidez, edota rianodina-hartzaile kardiakoen bidez erretikulu endoplasmatikotik gehiegi irteten delako izan daiteke.

CaM kodetzen duten sei aleloetako batean mutazio batek arritmia-sindrome larri hauek eragiteko behar diren mekanismoak oraindik argitu gabe daude. CaM-aren interakzio-sarea oso zabala denez, zaila da zuzeneko loturak identifikatzea kalmodulinak eragiten dituen gaixotasunak eta horietan dauden oinarri molekularren artean. Normalean, CaM-a haren itu-proteinei lotuta egoten denez, proteina hauetan agertzen diren mutazioek CaM eta haren itu-proteinaren arteko elkarreragina modula dezakete zelulan gertatzen diren prozesuak aldatuz. Hala ere, hipotesi horrek, berez, ezin du erabat azaldu adierazpen klinikoen kanalizazioa bi fenotipo nagusitan azaltzea, ezta mutazio berdinek fenotipo ezberdinak erakustea. Izan ere badaude mutazio batzuk CaM-aren Ca²⁺-arekiko lotura-afinitatea txikitzen dutenak.

Zenbait hipotesi formulatu diren arren, kalmodulinopatiaren, CaM-a kodetzen duten geneen mutazioek eragiten dituzten arritmiak, mekanismo molekular nagusien eta fenotipo kliniko larriak eragiten dituzten arrazoien ezagutza sakona falta da. Garapenean dauden teknika batzuek, optogenetikan eta CRISPR-en oinarrituta, mutazio patologikoen karakterizazioan eta farmako probetan lagunduko dute.

Artikuluaren fitxa:

• Aldizkaria: Ekaia
• Zenbakia: 42
• Artikuluaren izena: Gure bihotzeko kalmodulina.
• Laburpena: Kaltzioa seinalizazio unibertsaleko mezulari bat da, funtsezko prozesuetan parte hartzen duena, hala nola apoptosian, zelulen proliferazioan eta muskuluen uzkurduran. Prozesu horietan parte hartzen duten proteina askok ioi honen kontzentrazioari erantzuteko kaltzio sentsore batekin, kalmodulinarekin (CaM), elkarreragin behar dute. Horrek ehunka proteinaren aktibitatea erregulatzen du bere N- eta C-lobuluen bidez, non EF-eskuak aurkezten dituen Ca2+-ari lotzeko. Zelulen seinalizazioan CaM-k duen papera hedatuta dagoen arren, haren mutazioek bereziki bihotzari eragiten diote. Izan ere, CaM proteina berdinak kodetzen dituzten hiru geneetako edozeinetan gaixotasunak eragiten dituzten mutazioek bihotz-disfuntzio larriak eragiten dituzte, eta horrek kitzikagarritasunaren erregulazioan duen garrantzia adierazten du. Beraz, esku hartzen duten mekanismoen ezagutzak aukera eman dezake adierazpen klinikoei modu kritikoan heltzeko eta kalmodulinopatietarako estrategia terapeutikoak garatzen laguntzeko.
• Egileak: Arantza Muguruza-Montero, Eider Nuñez, Ariane Araujo, Sara M-Alicante, Alvaro Villarroel, Janire Urrutia
• Argitaletxea: UPV/EHUko argitalpen zerbitzua
• ISSN: 0214-9001
• eISSN: 2444-3255
• Orrialdeak: 173-191
• DOI: doi.org/10.1387/ekaia.22935

Egileez:

Arantza Muguruza-Montero, Eider Nuñez, Ariane Araujo, Sara M-Alicante, Alvaro Villarroel, Janire Urrutia UPV/EHUko Biofisika Kanal Ionikoko ikertzaileak dira.

Arantza Muguruza-Montero eta Alvaro Villarroel UPV/EHU eta CSICeko Biofisika Institutuko ikertzaileak dira.

Eider Nuñez, Ariane Araujo eta Janire Urrutia UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Fisiologia saileko ikertzaileak dira.

Ekaia aldizkariarekin lankidetzan egindako atala.