Genetikaren ibilbidea (VIII): Gaixotasunen genetika

Koldo Garcia

Genetikaren historia jorratu dugun ataletan esanda daukagu hainbat ikertzailek jaso dutela Nobel Saria, batez ere Medikuntza eta Fisiologia Saria. Izan ere, genetika da arlorik sarituena Medikuntza eta Fisiologia Nobel sarietan, 2015 urtera arte 48 saritu baitira. Artikuluaren bukaerako taulan ikus zein diren saridunak. Hortaz, ukaezina da genetikak gure osasunaren ulermenean egin duen ekarpen handia.

Mendelen legeak berraurkitu zirenean, ikertzaileak ohartu ziren hainbat gaixotasunek lege horiek betetzen zituztela. Lehena Archibald Garrod ingelesa izan zen. Berak ikusi zuen 1902an alkaptonuria izeneko gaixotasun metabolikoak Mendelen legeak betetzen zituela, eta beraz, argituta geratu zen ordura arte mota horretako gaixotasunetan zegoen misterioa. Hurbilketa bera erabilita, antzerako ondorioetara heldu zen beste hiru gaixotasun metabolikoetan (zistinuria, pentosuria eta albinismoa).

Mendelen legeak betetzen zituzten gaixotasunak hobeto aztertzeko pedigri deitutako zuhaitz genealogiko bereziak erabiltzen hasi ziren. Gizakien arteko harremanak irudikatzeaz ziren diagrama hauetan eta, horretaz gain, adierazten zen beraien sexua zein zen eta gaixotasuna izan ote zuten (1. irudia). Horrela, pedigrietatik erauz zitekeen informazioan oinarrituta, ondoriozta zitekeen gaixotasun jakin bat kromosoma autosomikoei ala sexualei lotuta zegoen eta dominantea ala errezesiboa zen. Modu honetara ikertutako lehenengo gaixotasunen artean Huntingtonen gaixotasuna aurkitzen da. Gaixotasun honen lehen pedigria William Bateson ingelesak egin zuen. Izan ere, genetika hitza asmatu zuen ikertzaile honek, gaixotasun hori autosomiko dominantea zela aurkitu zuen.

Kromosomak aztertzeko aukera sortu ostean eta 1956.ean gizakion kromosoma kopurua zehaztuta, hainbat sindrome eta gaixotasunekin lotu ziren kromosomen egituran gertatzen diren aldaketak. 1959. urtean Down sindromea 21. kromosomaren kopia gehigarri batekin lotu zen (2. irudia). Era berean, urte horretan lotu ziren X kromosoma baten falta eta Turner sindromea, bai eta X kromosoma gehigarri bat eta Klinefelter sindromea.

Kromosomen egituraren aldaketen ondorioz sortzen diren sindromeez gain, gaixotasun mendeldar bat zein kromosomari lotuta zegoen ebazten hasi ziren ikertzaileak. Lehenengoz, bakarrik X kromosomarekin lotutako gaixotasun mendeldarrak aztertu ziren eta hainbat genek kromosoma horrekin harremana zutela ikusi. Kromosoma autosomikoei lotutako lehen ezaugarri mendeldarra Roger P. Donahue estatubatuarrak ebatzi zuen 1968an. Bere odoletik erauzitako kromosometan lanean zegoela, ikusi zuen bere 1. kromosomako eskualde batean zerbait arraroa zegoela. Bere senideen kromosomak ere aztertzen hasi zen eta pedigriak osatu zituen odol-sistemekin lotutako hainbat ezaugarriekin. Bi informazio horiek elkartuta 1. kromosomako eskualde hori Duffy odol sistemarekin lotuta zegoela ondorioztatu zuen.

Zitogenetikako tekniken garapenari esker, kromosomen egituren aldaketak zehatzago ebazten hasi ziren eta horrela, lortu zuten kromosometan gertatzen diren delezio, insertzio eta translokazioak ikustea; modu honetara, 1973an aurkitu zen leuzemian gertatzen den kromosoma-antolaketa aberrantea. Gainera, teknika hauek ahalbidetu zuten ere geneak kromosomen eskualde jakin batzuei egoztea ere, eta horrela gero eta gaixotasun gehiago kromosoma bati egotzi ziren hurrengo urteetan.

Behin DNAren egitura ebatzita eta DNA sekuentziatzeko teknikak garatuta, gaixotasun mendeldarren eragile diren geneen sekuentziak lortu ziren. Lehen biak izan ziren gaixotasun granulomatosoa eragiten duen CYBB genea (1986an) eta Duchenne distrofia muskularra eragiten duen DMD genea (1987an). Teknika hauei esker ahalbidetu zen gene hauen eta beste askoren ezaugarriak ezagutzea (besteak beste luzera, exon eta intron kopurua edota RNA mezularia ezagutzea) eta gaixotasuna sortzen zuen mutazioa identifikatzea.

Bestalde, RFLPak (ingelesez restriction fragment length polymorphisms, murrizte-zatien luzera-polimorfismoak) murrizte-entzimen bidez aztertu ziren “asoziazio analisia” izenenez ezagutzen den test estatistikoa erabilita. Gaixoetan eta osasuntsuetan zenbat aldiz agertzen den konparatzen da eta gaixoetan gehiago agertzen bada, gaixotasunarekin lotura duela ondorioztatzen da. Beste markatzaile genetiko batzuk ere aztertu ziren modu horretara, PCRaren garapenari esker: mikrosateliteak, minisateliteak, txertatze/delezio polimorfismoak eta SNPak (ingelesez single nucleotide polymorphisms, nukleotido bakarreko polimorfismoak).

Genomikaren eta genomika osteko garaiak, irauli egin zuen gaixotasun genetikoen ikerketa. Gizaki batengan, izan osasuntsu, izan gaixo, material genetiko osoa aztertu ahal izateak erraztu egin zuen gaixotasunekin lotura duten osagai genetikoak aurkitzea. Batez ere Mendelen legeak betetzen ez dituzten gaixotasunetan, gaixotasun genetiko konplexu direlakoetan, eta gene eragilea identifikatuta ez duten gaixotasun mendeldarretan. Adinarekin lotutako degenerazio makularrarena izan zen genoma osoko lehen ikerketa. 2005. urtean 96 gaixoren eta 50 osasuntsuren 116204 SNP aztertu ziren eta horietako bik gaixotasunarekin harremana zutela ondorioztatu zuten. Ordutik halako ehunaka ikerketa egin dira eta 17000 SNP inguruk gaixotasun edo ezaugarri konplexu batekin duten harremana ezarri da. 2009. urtean egin zen lehen aldiz gaixotasun mendeliar baten exoma (geneen eskualde kodetzaile) osoko sekuentziazio arrakastatsua. Miller sindromea zuten 4 pazienteren exoma sekuentziatu zen eta lauetan DHODH genean mutazio bat aurkitu zuten. 2010. urtean lehen aldiz genoma osoko sekuentziazioa erabili zen gaixotasun baten oinarri genetikoa aztertzeko. Charcot-Marie-Tooth neuropatia zuen paziente baten genoma osoa sekuentziatu zen eta horrela, hainbat mutazio aurkitu zituzten. Gaur arte horrelako ehunaka azterketa egin dira, bai gaixotasun mendeldarretan, bai gaixotasun konplexuetan.

Etorkizun hurbilean badirudi jauzi egingo dugula gaixotasunen jatorri genetikoa aurkitzetik gaixotasun horiek sendatzera. Iraganean saiakerak egin ziren ondo funtzionatzen ez duten geneak konpontzeko. “Terapia genetiko” izenez ezagutzen dira terapia hauek adibidez, immunoeskasia mota bat modu horretara sendatzen saiatu ziren. 1990. urtean hasi ziren gaixo hauetan terapia genetikoa erabiltzen, ondo funtzionatzen zuen gene bat gaixoen material genetikoan sartuta. Arrakastatsua zela zirudien, beraien immunitate-sistema sendatu egiten zen baitzen, eta bizitza normala egin baitzezaketen pazienteek. Hala ere, sendabidea ez zen iraunkorra eta txertoak hartzen jarraitu behar zuten. 2000. urtean eraginkorragoa zen terapia genetikoa probatzen hasi ziren, baina bertan behera utzi behar izan zituzten saioak, hainbat gaixotan leuzemia sortzen baitzuen terapiak. Teknika hobetzen joan dira eta badirudi arazo hori ekiditeko gai izango garela, behintzat gaixotasun honen mota batzuetan. Ez dira ahaztu behar CRISPR edo Zinc-behatzak bezalako teknikek sor ditzaketen arazo etikoak, baina edonola ere, badirudi aukera egongo dela geneak modu espezifikoan eta eraginkorrean aldatzeko.

1. Taula: Genetikaren arloan Medikuntza eta Fisiologiako Nobel Saridunak

Goiko zerrendan agertzen diren ikertzaileen, eta agertzen ez diren ikertzaile askoren, lanari esker, genetikaren bidez gaixotasunak hobeto ezagutzen ditugu eta gure osasun-baldintzak hobetu egin dira. Mende bat baino pixka bat zaharragoa den jakintza-arlo batentzat ez dago batere gaizki.

Egileaz: Koldo Garcia (@koldotxu) Biodonostia OIIko ikertzailea da. Biologian lizentziatua eta genetikan doktorea da eta Edonola gunean genetika eta genomika jorratzen ditu.

Genetikari buruzko artikulu-sorta

1. Genetikaren ibilbidea (I): Ilarrei begira.
2. Genetikaren ibilbidea (II): Izena duen guztia bada.
3. Genetikaren ibilbidea (III): Kromosomen sekretuak argitzen.
4. Genetikaren ibilbidea (IV): Informazioa helize batean.
5. GGenetikaren ibilbidea (V): Informazioa maneiatzen.
6. Genetikaren ibilbidea (VI): Osagaietatik osotasunera.
7. Genetikaren ibilbidea (VII): Eboluzioak eta genetikak topo egin zutenekoak.
8. Genetikaren ibilbidea (VIII): Gaixotasunen genetika.
9. Genetikaren ibilbidea (eta IX): Eppur si muove.