Zer dakigu minbiziaz? Minbiziaren markak

Gorka Larrinaga, Iker Badiola eta José Ignacio López

Zer dakigu minbiziaz? Artikulu-sortan, minbizia bere konplexutasunean aztertuko dugu hainbat ikuspuntutatik. Lehenengo, minbiziaren ezaugarri orokorrak deskribatuko ditugu. Gero minbizi ama-zelulen inguruan arituko gara. Hurrengo ataletan tumorearen mikroingurunean aurki ditzakegun zelula ezberdinen biologia deskribatuko dugu. Bukatzeko, tumoreen heterogeneotasuna aztertuko dugu, eboluzioaren zein ekologiaren ikuspuntutik.

Minbiziaren markak

Minbizia da herrialde garatuetan gaixotasunek eragindako heriotzen bigarren kausa. Adierazle demografiko guztiek aditzera ematen dute gero eta zaharrago bilakatzen ari dela gure gizartea, eta minbizia zahartze prozesuari estuki lotuta dagoenez, urtero kasu berri gehiago diagnostikatzen dira. Hala ere, intzidentziak gora egin arren, minbizidun gaixoen biziraupena bakoitzean luzeagoa da. Honek esan nahi du aurrerapauso garrantzitsuak egiten ari direla gaixotasunaren ezagutzan. Baina, era berean, ikerketek eta tratamendu berrien agerpenak ageri-agerian jartzen dute minbiziaren konplexutasuna.

Ugariak eta anitzak dira ehun talde edo zelula talde normal batetik minbizi zelulak sortu eta tumore txar honen garapenean zehar emandako prozesu biologiko eta molekularrak. Minbizia oso gaixotasun heterogeneoa da, ez baitaude minbizi berdin bi. Baina hau horrela izanda ere, badira minbiziek bere bilakaeran zehar eskuratzen dituzten ezaugarri komun batzuk, Douglas Hanahan eta Robert Weinberg-ek Cell aldizkari ospetsuan “Minbiziaren Markak” (“Hallmarks of Cancer”) bezala definitu zituztenak (2. Irudia).

Gure ehunetako zelulen hazkundeak eta garapenak hainbat kontrol fisiologiko ditu prozesuak era egokian gerta daitezen. Zelulak maila edo intentsitate ezberdinetan banatzen dira mitosia izeneko prozesu batean, baina banaketa hauen kopurua mugatua da, belaunaldiz belaunaldi zelulen egitura eta funtzioa asaldatu egiten baita, seneszentzia izeneko prozesuan. Zahartzen doazen zelula hauek banatzeari uzten diote eta hil egiten dira. Gainera, zelulen hazkunde eta garapen anormala ekiditeko, gure zeluletan badago apoptosi izeneko programa antzeko bat, buru-hiltzea eragiteko prozesuak abian jartzen dituena.

Zelulen banatze eta hazkunde honen kontrola gure geneek ez ezik zelularen inguruan jariatutako substantzia ezberdinek ere egiten dute, hazkundea eta banaketa estimulatu edo inhibitzen dituzten mezulari kimiko ezberdinak daudelarik.

Minbizi-zelulek kontrol mekanismo hauek galdu edo eten egiten dituzte. Alde batetik, mugagabeki erreplikatzeko gaitasuna eskuratzen dute, eta hilezinak bilakatzen dira. Bestetik, zelula-heriotza programatutik, hau da, apoptositik ihes egin dezakete. Honez gain, euren hazkundea estimulatuko duten seinaleak sustatu eta, era berean, seinale inhibitzaileetatik ihes egiteko gaitasuna daukate.

Tumorea hazi ahala, mantenugai ezberdinen eskaria handitu egiten da, baita hondakin metabolikoak kanporatzeko beharrizana ere. Horretarako, ezinbestez sortu behar dira mantenugaiak eta metabolitoak garraiatuko dituzten odol-hodi berriak. Gure ehun helduetan, baldintza fisiologiko arruntetan, angiogenesia egoera gutxitan aktibatzen da, zaurien sendatze prozesuetan. Ordea, tumore zelulak angiogenesia induzitzeko gaitasuna daukate, eta horrela odol-hodi berrien ekoizpena tumorearen hazkundera egokitzen dute. Minbizi-zelulek prozesu hau estimulatzen duten seinaleak sustatu eta seinale inhibitzaileak mugatzeko gaitasuna eskuratzen dute.

Baina gaixoaren pronostikoa nabarmen baldintzatzen duen minbiziaren marka inguruko ehunak inbaditu eta metastasia aktibatzeko gaitasuna da. Minbizi-zelulek plastikotasun handia daukate, euren egituran aldaketa nabarmenak izan ditzaketelarik. Epitelio-mesenkima trantsizioa (EMT) izeneko prozesu konplexu bati esker, zelula hauek lehen mailako tumoreari (euren “sorterriari”) lotuta mantentzen dituzten “aingurak” jaso eta mugikortasuna eskuratzen dute. Horrela, inguruko ehunak inbaditu eta odol-hodi eta hodi-linfatikoetara sartzeko gai dira, bidai luzea eginez eta gorputzeko beste organo eta ehunetara helduz. Organo berri hauetan kolonizazioa gauzatzeko hainbat prozesu gertatu behar dira eta urteak luza daiteke kontua. Hauen artean bat mesenkima-epitelio trantsizioa da (MET), alegia EMT-aren alderantzizko prozesua. Fenomeno honen bitartez, minbizi-zelulek mugikortasuna galtzen dute, berriro aingurak botatzen dituzte, eta inguru berri batean sustraitu eta hazi egiten dira.

Mugagabeki erreplikatu eta ehunak inbaditzen doazen minbizi-zelulen energia-beharrizanak handiak dira. Beharrizan hauek asetzeko, angiogenesia sustatzeaz gain, metabolismo energetikoa birprogramatzen dute tumore-zelulek. Adibidez, tumore txar askotan glukosaren harmena nabarmenki handitzen da, energia lortzeko bere metabolismoa (glukolisia) eta hartzidura gailentzen baitira beste bide metabolikoekiko. Glukosaren harmena hobetzeko, minbizi-zelulen mintzetan zelula normaletan baino askoz garraiatzaile gehiago aurki daitezke mantenugai honen barneratzea errazteko. Fenomeno hau tumore batzuetan hain garrantzitsua delarik, gaur egun, tomografiaren bitartez irudizko diagnostikoa egiteko glukosaren antzeko molekula sintetikoak (erradioaktiboki markatuak) erabiltzen dira. Bai lehen mailako tumorean, bai metastasietan zelulek markatzaile erradioaktibo hau kantitate handiagotan hartzen dute eta, ondorioz, ondo ikus daitezke.

Etengabe banatzen doazen minbizi-zelulen ezegonkortasun genomikoa eta mutazio kopurua zelula normalena baino askoz handiagoa da. Honela, tumorearen garapenean zehar minbizi zelula talde edo klon ezberdinak bereizten doaz eta euren artean konpetentzia bat eratzen da, batzuk besteak baino hobeto egokitzen direlarik ingurune horretara. Mutazioen ondorioz klon batzuek banan-banan eskuratzen dituzte goian azaldu ditugun ezaugarri edo marka ezberdinak.

Gainera, mutazio batzuek minbiziaren tratamendu askorekiko erresistente bilakatzen dituzte zelula hauek. Beraz ezegonkortasun genomikoa eta mutazioak minbiziaren ezaugarrien oinarrian egoteaz gain, bere agresibitatearen eragile ere badira.

Baina tumore batean bakarrik dira protagonistak minbizi-zelulak? Zalantzarik gabe ez. Tumorearen mikroinguruan hainbat zelula ezberdin daude eta tumore-zelulekin izandako elkarrekintzak nabarmen baldintzatzen du minbiziaren bilakaera. Horregatik, azkeneko urteotan tumorearen mikroinguruaren ikerketa hainbat ikertalderentzako lerro estrategikoa bilakatu da.

Adibidez, minbiziaren diagnostikoa egiten duten patologoek aspaldidanik ikusi dute tumoreetan gure babes-zelula ezberdinak aurki daitezkeela. Horrela, esan izan da mikroinguru horretan tumore zelulei erasotzea dela leukozito, makrofago eta linfozitoen betebeharra. Baina, paradoxikoa dirudien arren, gaur egun badakigu tumorean sorturiko hanturak ekintza protumoralak ere izan ditzakeela eta onartu da ezegonkortasun genomikoa bezala, hantura ere minbiziaren ezaugarrien eragilea dela. Handitutako ehunean angiogenesia, hazkuntza zelularra, mutazio genikoak eta abarreko fenomenoak eragin ditzaketen mezulari kimikoak askatzen dira eta tumore-zelulek euren alde erabil dezakete askapen hau. Gainera, mutazio genetikoei esker, minbizi-zelulek immunitate-sistemaren suntsitzeari ihes egiteko gaitasuna ere eskuratzen dute (hurrengo artikulu batean azalduko dugun bezala).

Beraz, minbiziaren ikerketek aurrera egin ahala, gaixotasun oso konplexu bat dugula berretsi baino ez dugu egiten. Aurrerantzean ere, seguruenik, ezaugarri berriak aurkituko dira. Marka hauek ondo definitzea oso garrantzitsua izango da diagnostiko eta tratamendu bide berriak zabaltzeko. Bere ezaugarri ezberdinetan oinarritutako tratamenduak sortuz, eta baita ere hain heterogeneoa den gaixotasun honen aurrean ahalik eta tratamendu espezifiko edo zuzenenak lortuz, minbizia alderdi ezberdinetatik erasotzea erraztuko da.

Erreferentzia bibliografikoak

• Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell, 2000; 100: 57-60.
• Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer: The next generation. Cell, 2011; 144: 646-674.
• Fouad YA, Aanei C. Revisiting the hallmarks of cancer. Am J Cancer Res 2017; 7:1016-36.

---

Egileez

Gorka Larrinaga, UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko ikertzailea eta Erizaintza Saileko irakaslea da.

Iker Badiola, UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko irakaslea eta Zelulen Biologia eta Histologia Saileko ikertzailea da.

José Ignacio López, UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko irakaslea eta Gurutzetako Unibertsitate Ospitaleko Anatomia Patologikoko Zerbitzu burua eta ikertzailea da.

---

Zer dakigu minbiziaz? artikulu-sorta

1. Zer dakigu minbiziaz? Minbiziaren markak.
2. Zer dakigu minbiziaz? Minbizi-zelula amak.
3. Minbizia: zauri sendaezina.
4. Tumorearen mikroingurunean ezkutaketan jolasten.
5. Tumore barneko heterogeneotasuna. Sarrera.
6. Tumore barneko heterogeneotasuna eta eboluzioa.
7. Tumore barneko heterogeneotasuna eta ekologia.