Tumorearen mikroingurunean ezkutaketan jolasten

Gorka Larrinaga, Iker Badiola eta José Ignacio López

Minbiziari buruzko ikerketak gaur egun daukan erronka handi bat da immunitate-sistemak (IS) tumorearen mikroingurunean betetzen duen funtzioa ondo ezagutzea.

Joan den mendean indarrean egon zen teoriari Minbiziaren Immunozaintzaren Teoria zeritzon eta, bere arabera, gure babes-zelulek minbizi-zelulen agerpena saihesten dute. Ehun batean mutazioak jasan dituzten zelulak ISarentzako arrotz bilakatzen dira eta honek eraso koordinatu bat prestatzen du minbizia sor lezaketen zelula hauek ez daitezen ugaldu. Eraso honetan, parte hartzen dute bai berezko immunitatea osatzen duten zelulek (neutrofilo, makrofago eta NK zelulak) eta bai hartutako immunitateak (B eta T linfozitoak).

Sagu edo arratoietan egindako esperimentuetan ikusi izan da minbizia izateko arriskua handitzen duela bai berezko immunitatea bai hartutako immunitatea inhibitzeak. Horrez gain, ikusi da minbizien intzidentzia handiagoa dela immunoeskasiaren sindromeak dauzkaten gaixoetan (HIESean adibidez) eta besteak beste transplanteen errefusatzeak ekiditeko immunitate-kontrolerako farmakoak hartzen dituzten gaixoetan. Beraz, minbiziaren garapenetik babesten gaituen immunozaintza bat badagoela ondorioztatu daiteke.

Hala ere, minbizi gehienak immunitatea kaltetu gabe daukaten gizabanakoetan gertatzen dira. Ebidentzia honek ISak tumore baten bilakaeran zehar funtzio ezberdinak betetzen dituela teorizatzera eraman zituen ikertzaileak joan den hamarkadan. Horregatik, gaur egun, immunozaintzaz baino immunoedizioaz hitz egiten dute. ISa eta minbizi-zelulen arteko elkarrekintzako hiru egoera bereiz daitezke ISren uneko egoeraren arabera eta tumore-zelulak eskuratutako ezaugarrien arabera: eliminazioa, oreka eta ihesa (2. Irudia).

Eliminazioa delako prozesua immunozaintzarekin lotuta dago. Zelula mutatuek euren egituran ISak arrotz bezala identifikatzera daramatzaten proteina ezberdinak adierazten dituzte. Beste era batera esanda, gure babes-sistemarentzako immunogeniko bilakatzen dira, eta horregatik gertatzen da erasoa. Zelula gaizkitu guztiak akabatuz gero, tumorerik ez da sortzen, eta kasu honetan immunoedizioak aldi bat baino ez luke izango. Gerta daiteke ordea mutatzen dagoen zelula populazio horretatik batzuk hain immunogenikoak ez izatea eta, ondorioz, ISak arrotz bezala identifikatzeko eragozpen gehiago izatea. Honela, zelula hauek ezkutuka jolasten hasten dira babes-zelulekin eta euren arteko elkarrekintza oreka aldi batean sartzen da (urteak iraun ditzakeena). Denborak aurrera egin ahala, ezkutuan zeuden tumore-zelula hauek ezaugarri edo marka gehiago eskuratu ditzakete ezegonkortasun genomikoak eta mutazio berrien agerpenak eraginda, ISrengandik ihes eginez eta tumorea hazi eta hedatuz.

Beraz, immunoedizioaren teoriaren arabera, ISak minbizia eragin lezaketen zelulen aukeraketa egiten duela esan daiteke. Azken finean, arrotz bezala identifikatzen dituen zelula mutatuak eliminatu egiten baititu eta, ordea, ez baita gai babes-zelulengandik ezkutatzen direnak akabatzeko. Edizio honen bitartez, mutatzen dauden zelulen arteko lehian babes-zelulengandik ihes egiteko gaitasuna eskuratzen dutenak egiten dira garaile, eta tumorearen garapenean zehar protagonista bilakatzen dira. Bada minbiziaren immunologia eta immunoterapiaren arloan ikertzen duten talde askok ihes egiteko gaitasun hau eskuratu duten tumore-zelulak ISrentzat berriro identifikagarri bilakatzea helburu daukate. Alegia, gure babes-zelulei laguntza ematen diete immunozaintza funtzioa ondo bete dezaten.

Gure babes-zelulen artean T linfozitoak oso garrantzitsuak dira tumore-zelulak bezalako eragile arrotzen aurka ISak eraso espezifikoa sor dezan. Erasoa eraginkorra izateko eta era berean norberaren aurka ez joateko, kontrol-mekanismoak daude. Horretarako linfozitoek mintz plasmatikoan zenbait hartzaile proteiko dituzte, immunitate-kontrol puntuak deituak (“immune check-points”). Proteina hauek beste zelulen mintzetako proteina ezberdinekin lotu daitezke, puzzleko piezak bezala ahokatuz, lotura honen ondorioz T linfozitoaren aktibitatea kontrola daitekeelarik.

Honen adibide bat dira PD-1 kontrol puntua eta bere bikote-kidea den PD-L1 lotugaia. Lehenengoa T linfozitoen mintzetan adierazten da eta bigarrena ehun ezberdinetako zelula askoren mintzetan ikus daiteke. PD-1/PD-L1 loturak linfozitoen aktibitatea inhibitzea eragiten du, elkarrekintza hau ISak norberaren ehunen aurka erasorik ez eragiteko era bat delarik.

Minbizi askotan tumore-zelulek PD-L1 lotugaia adierazten dute eta honek eboluzio-abantaila bat eskaintzen die beste zelula mutatuekiko, linfozitoen aktibitatea inhibituz IStik ezkutatzeko eta ihes egiteko gaitasuna eskuratu baitute. Fenomeno honen ezagutzak minbiziaren tratamenduan immunoterapia bide berriak zabaldu ditu (3. Irudia). Linfozitoetako immunitate-kontrol puntuekin (PD-1, CTLA-4, e.a.) edota minbizi-zeluletako lotugaiekin (PD-L1, CD86, e.a.) elkartu daitezkeen antigorputzak diseinatu dira. Antigorputzek bikote-kideen arteko ezagutza oztopatzen dute eta, honela, minbizi-zelulek ezin diete linfozitoei seinale inhibitzailerik bidali, ISak tumorearen mikroingurunean immunozaintzarako gaitasuna berreskuratuz.

Immunoterapia berri hau 2011n erabiltzen hasi zen lehenengoz melanomaren metastasien tratamendurako. Ordutik hona antigorputz ezberdin gehiago merkaturatu dira birika, giltzurrun, maskuria, buru eta lepoko minbizien tratamendurako. Askoren ustez immunitate-kontrol puntuen blokeatzaileen sorrera aurrerapauso handia izan da gaixotasun konplexu honen aurkako borrokan. Hala ere, oraindik ikerketa asko egin beharko dira minbizi-zelulek gure babes-zelulekin daukaten ezkutuko joko honetako zokondo eta bazter guztiak ezagutzeko.

Erreferentzia bibliografikoak

• Muenst S, Laübli H, Soysal SD, Zippelius A, Tzankov A, Hoeller S., (2016). The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. Journal of Internal Medicine, 279(6), 541-562. DOI:10.1111/joim.12470
• Hanahan D, Weinberg RA., (2011). The hallmarks of cancer: The next generation. Cell, 144(5), 646-674. DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013

Egileez

Gorka Larrinaga, UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko ikertzailea eta Erizaintza Saileko irakaslea da.

Iker Badiola, UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko irakaslea eta Zelulen Biologia eta Histologia Saileko ikertzailea da.

José Ignacio López, UPV/EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko irakaslea eta Gurutzetako Unibertsitate Ospitaleko Anatomia Patologikoko Zerbitzu burua eta ikertzailea da.

Zer dakigu minbiziaz? artikulu-sorta

1. Zer dakigu minbiziaz? Minbiziaren markak.
2. Zer dakigu minbiziaz? Minbizi-zelula amak.
3. Minbizia: zauri sendaezina.
4. Tumorearen mikroingurunean ezkutaketan jolasten.
5. Tumore barneko heterogeneotasuna. Sarrera.
6. Tumore barneko heterogeneotasuna eta eboluzioa.
7. Tumore barneko heterogeneotasuna eta ekologia.